肝豆状核变性多学科综合诊断和管理推荐意见简介
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肝豆状核变性多学科综合诊断和管理推荐意见简介
2022年9月，美国肝病学会（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）发布了《肝豆状核变性的多学科综合诊断和管理：美国肝病学会肝豆状核变性实践指南2022年版》［ 1 ］。AASLD指出，因为缺乏关于肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，Wilson disease，WD）的随机对照试验，这只是关于WD的完整的指导意见（guidance），而并非指南（guideline）。本指导意见旨在为医生和其他卫生专业人员提供实践指导。现简要介绍其推荐意见，以供我国临床医生参考。
一、前言
WD是一种常染色体隐性遗传病，致病基因ATP7B位于13号染色体上，主要在肝细胞中表达，编码一种金属转运p型ATP酶。基因产物ATP7B促进铜在肝细胞内的跨膜转运。ATP7B功能的缺失或受损会降低胆道铜的排泄，导致可产生毒性的肝细胞内铜积累。最终，肝铜超过了肝的储存能力，释放到血液并沉积到其他器官中，特别是大脑、肾脏和角膜。
二、临床疾病谱
1. 任何原因不明的肝脏异常表现都应考虑WD。年龄本身不是排除WD诊断的依据。
2. 任何不明原因肝病伴有神经或精神系统症状时均需排除WD。
3. 任何出现急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）伴非免疫性溶血性贫血，包括急性血管内溶血的患者都应怀疑WD。这些患者需要紧急进行肝移植的评估。
4. 对于出现复发的自限性非免疫性溶血的患者进行WD评估是必要的。
5. WD的临床表现可能累及肝脏和神经系统以外的器官系统（如肾脏、肌肉骨骼、心脏或内分泌系统）。
三、诊断试验
1. 一旦考虑到WD，应详细询问个人和家族病史，并重点对肝脏、神经和精神系统进行体格检查。
2. 血清铜蓝蛋白水平极低（<5 mg/dl），比轻度低于正常水平更强烈地提示WD的诊断。血清铜蓝蛋白本身不足以诊断WD。血清铜蓝蛋白在正常范围内并不排除WD的诊断。
3. 在有症状的患者中，WD的基础24小时尿铜排泄量通常为>100 μg（>1.6 μmol），但无症状个体或儿童WD患者的24小时尿铜可能较低（>40 μg，即>0.6 μmol），因此需要结合临床相关性和进一步研究。
4. 肝活检可以通过发现与WD相符病理表现、进行肝铜定量和疾病分期/分级，来帮助WD诊断。它也对肝脏疾病的鉴别诊断或伴随诊断有提示意义。
5. 如果神经学评估异常，应考虑进行脑部影像学检查，最好是MRI，以确定其基线状态并排除其他病变。
6. 对ATP7B突变的基因检测可作为常规评估的一部分进行。当生物化学检测不确定时，可以提供诊断依据。基因检测对筛查先证者的一级亲属也是有效的。
四、有症状WD的诊断策略
1. 诊断评分系统可能有助于临床医生明确或排除不典型的WD患者，并且基于科学研究目的也是有用的。
2. 预后评分系统可能有助于确定WD经药物治疗成功的潜力。随着时间的推移，连续地进行预后评分可能是提高准确性的关键。
五、WD的筛查
新诊断为WD患者的一级亲属须进行WD筛查。在有一个或多个WD患者的家系中，任何出现与WD体征或症状一致的人，无论关系是否密切，都应该评估WD。现有的策略是ATP7B基因评估和综合临床评估。
六、治疗
1. 所有新诊断为WD的患者都应开始接受WD的终身药物治疗。3岁以下儿童的治疗时机应根据器官损伤的程度进行个体化治疗。
2. 有症状的WD患者的初始治疗应包括螯合剂（D-青霉胺或曲恩汀）。曲恩汀可能更容易耐受。
3. 无症状WD患者的治疗可以是螯合剂（D-青霉胺或曲恩汀，剂量低于初始治疗）或锌剂。
4. WD是否能够过渡到维持治疗需要满足以下条件：治疗时间（一般超过1年）、临床症状改善和对治疗的生化学反应良好。维持治疗可以是较低剂量的螯合剂（D-青霉胺或曲恩汀）或足剂量的锌剂。
七、营养
1. WD患者应避免摄入含有高浓度铜的食物和水，特别是在治疗的第一年。由注册营养师（registered dietitian，RD）进行的监督可能有助于避免过度限制的饮食模式或对饮食的过度焦虑。
2. WD患者无法维持足够的营养摄入时，需要饮食管理，包括为满足膳食需求而制定的营养补充剂，同时避免过量的铜摄入。由经验丰富的RD参与营养方案制定可能更有帮助。
八、监测
1. 定期监测应包括肝脏生化指标、国际标准化比值（INR）、全血细胞计数和尿常规（特别是那些使用D-青霉胺或曲恩汀螯合治疗的患者），应定期进行体格检查，每年至少进行2次。
2. 应每年监测服药期间的24小时尿铜，以及暂停D-青霉胺或曲恩汀（48 h）后的24小时尿铜排泄情况；如果存在依从性问题或调整药物剂量，应更频繁地测量。
3. 螯合剂治疗过度的WD患者，可能出现血细胞降低、组织铁潴留以及与之相关的血清铁蛋白升高。低血清铜和非常低的24小时尿铜提示治疗过度。
4. 治疗失败可能发生在治疗开始期间或在维持治疗期间。它会使任何WD患者的药物治疗复杂化。必须首先排除是否存在并发疾病和依从性差等情况。治疗失败的患者应修订药物治疗方案；但对于较晚期的肝病或肝衰竭，可能需要肝移植。
九、依从性
确保遵守治疗计划对于WD患者获得良好的治疗效果至关重要。定期的临床评估和给予全面的支持，是实现良好依从性的重要要素。
十、特殊人群治疗
1. 患有严重肝病的WD患者（无论其神经系统疾病的严重程度如何）可能对强化治疗方案有反应。它们同时也需要进行肝移植评估。采用预后评分系统进行纵向评估，可能有助于确定那些经药物治疗成功的患者。
2. 晚期慢性肝病WD患者对药物治疗无效或不耐受的，应及时考虑进行肝移植。
3. 因WD引起的ALF患者应进行肝移植评估，并立即进行肝移植治疗。
4. 由WD引起的急性肝损伤患者，可能对药物治疗有反应或可能进展为ALF。他们需要早期的肝移植评估。
5. 肝移植术后，不需要进行针对WD的药物治疗。
6. 肝功能衰竭和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是WD患者肝移植的公认指征；然而，神经型WD仍然是一个有争议的适应证。
7. 伴有肝硬化或消退性肝硬化的WD患者，应根据推荐的指南进行HCC筛查和监测。
8. 孕前咨询应包括遗传咨询和关于妊娠期药物安全的内容，并应考虑未来母亲的健康状况。
9. WD应在妊娠期间继续进行治疗。D-青霉胺已知具有致畸潜在可能；曲恩汀的相关数据很少。临床经验表明，螯合剂治疗患者应减少剂量并监测肝功能。锌是安全的，但如果在孕前改用锌剂，则应在孕前首先确保锌剂的临床稳定性。
10. 母乳喂养尽管有公认的好处，但在治疗期间母乳喂养可能对婴儿造成潜在的伤害，因此应权衡利弊。
十一、非肝脏表现患者的对症治疗
1．恢复正常铜平衡的有效治疗，可能会改善WD的神经和精神症状。
2．辅助药物治疗可减轻神经系统WD的症状，包括帕金森综合征、肌张力障碍和舞蹈病。
3．患有持续或严重精神表现的WD患者，即使已给予充分的WD治疗，仍可能通过精神系统药物治疗或咨询获益。
十二、小结
总体来说，美国肝病学会2022年版WD指南的诊治观点与我国《肝豆状核变性诊疗指南（2022年版）》［ 2 ］的观点基本一致，又稍有差别。诊断方面，两者均推荐使用Leipzig评分标准，但美国指南在诊断流程中将肝铜定量放在基因测序之前，这既不符合我国的实际，也不符合国际基因测序的发展潮流。一方面我国多数单位不能做肝铜定量，临床可操作性差；另一方面在基因诊断已经逐步普及的情况下，强调肝穿刺也不利于减少有创操作。我国指南强调了分步骤Leipzig评分标准，将基因测序放在肝活检之前，更有前瞻性和优势，确保了临床的实用性和便捷性。
治疗方面，由于可及性、价格等因素不同，AASLD指南介绍的主流药物为D-青霉胺、曲恩汀及锌剂，我国则为青霉胺及锌剂。AASLD也指出，曲恩汀较青霉胺不良反应少（曲恩汀尚未见过敏反应报告），尤其适用于不能耐受D-青霉胺患者；与早期二盐酸曲恩汀存在易氧化降解、需冷藏保存相比，四盐酸盐曲恩汀可在室温保存，2022年已被美国食品药品监督管理局批准用于WD治疗。我国大陆尚无曲恩汀供应，价格昂贵也是限制因素。值得提出的是，我国指南在重点介绍了青霉胺和锌剂外，还介绍了二巯基丙磺酸钠（sodium dimercaptosulphonate，DMPS）、二巯丁二酸（dimercaptosuccinic acid，DMSA），我国专家积累了丰富应用经验：DMPS可静脉滴注、驱铜作用强，为ALF等重症、需要快速驱铜WD患者提供新的选择；DMSA对于D-青霉胺过敏或不耐受者，或包括神经精神症状的WD患者，是较好的补充。在治疗适应证方面，AASLD指南和我国指南均推荐，有症状患者的初始治疗应选用螯合剂，在维持期可选用螯合剂或使用锌剂治疗；锌剂也可用于无症状患者的一线治疗。需注意或可借鉴的是，ASSLD提出无器官损伤的无症状WD患者，应注意和存在活动性疾病的无症状患者（即生化、组织学或影像学证据显示存在器官损伤）相鉴别，推荐后者的初始治疗应和有症状WD患者一样，均使用螯合剂——尽管锌剂对部分无症状患者可能足够有效。
总之，本次AASLD指南集合了WD领域的新近进展，对于WD的诊断和管理有重要的参考价值。我国专家可结合当地医疗条件和患者实际情况，恰当、灵活、个体化应用。
引用：侯维,郑素军,段钟平. 《美国肝病学会肝豆状核变性实践指南2022年版》肝豆状核变性多学科综合诊断和管理推荐意见简介[J]. 中华肝脏病杂志,2022,30:(11)：1151-1153.
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