ECMO生命支持期间抗真菌药物的药代动力学特征
ECMO生命支持期间抗真菌药物的药代动力学特征
体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）又称体外生命支持，作为一种可以替代肺脏和心脏功能的呼吸循环支持技术，近年来在各种危重症呼吸、循环衰竭中的应用逐渐增多，在新型冠状病毒肺炎（新冠肺炎）危重型患者救治中发挥了非常重要的作用。ECMO主要包括动力泵（人工心脏，驱动血液在管道中流动）、氧合器（人工膜肺，将输入的血液进行氧合并输出动脉血）、各种管路（血管内插管、连接管、供氧管）及监测系统等。ECMO运转时，静脉血通过膜肺氧合后再回输给静脉〔静脉-静脉ECMO（veno-venous ECMO，VV-ECMO）〕或动脉〔静脉-动脉ECMO（veno-arterial ECMO，VA-ECMO）〕，通过体外气体交换实施肺保护性通气，从而使肺脏得到休息，肺功能得以恢复。ECMO的适应证包括急性呼吸窘迫综合征（ARDS）；针对部分新冠肺炎患者发生的严重ARDS，世界卫生组织（WHO）推荐常规治疗无效的危重型患者采用ECMO作为挽救性治疗。
ECMO患者因自身严重疾病状态及介入性导管的应用，常使用广谱抗微生物药物，加之已有的免疫系统损害，均增加了真菌感染发生风险。ECMO期间发生的血流感染中15%为真菌感染，以念珠菌和曲霉菌常见。ECMO期间发生真菌感染可导致患者病死率明显增加，有效的抗真菌治疗是挽救生命的重要手段。然而，抗真菌药物治疗过程中，患者病理生理状况及ECMO的氧合膜、循环管路等因素均有可能改变抗真菌药物的药代动力学特征，进而影响药物疗效，如何有效控制真菌感染是临床医生面临的棘手问题。现对ECMO期间三唑类、棘白菌素类、多烯类抗真菌药物的药代动力学特征进行综述，以提高抗真菌治疗的临床效果。
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三唑类抗真菌药物通过抑制14α-羊毛脂醇脱甲基酶，阻止真菌细胞膜主要成分麦角甾醇的合成，导致膜通透性增加，使真菌的生长和复制受到抑制。用于系统性真菌感染的三唑类药物包括氟康唑、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑、雷氟康唑，分子结构式见图1。由于理化性质不同，三唑类抗真菌药物在ECMO支持期间的药代动力学特征也不尽相同。
1.1 氟康唑：
侵袭性真菌感染在ICU患者尤其是新生儿发病率高，接受ECMO支持期间发生真菌感染可使病死率增加，而氟康唑可降低侵袭性真菌感染的发病率和病死率。
氟康唑为低亲脂性化合物（脂水分配系数LogP＝0.4），血浆α-酸性糖蛋白结合率为11%。两项体外实验显示，ECMO装置中氟康唑的回收率分别为91%和95%~98%，说明循环管路对药物的截留和吸附较少。
然而，临床研究结果比体外实验复杂得多。有研究者系统分析了不同年龄段患者ECMO支持期间氟康唑的药代动力学特征。Watt等给予10例出生120 d内的婴儿在ECMO期间静脉注射氟康唑预防（25 mg/kg、每周1次）或者治疗（12 mg·kg-1·d-1）真菌感染，单剂量给药后，有78%的婴儿达到了预防的目标浓度，但只有11%达到了治疗的目标浓度；与未使用ECMO的婴儿相比，使用ECMO婴儿的分布容积（volume of distribution，Vd）升高，但清除率（clearance rate，CL）相同，每周给药25 mg/kg可达到预防念珠菌感染的足够暴露量，但治疗剂量可能需要增加。Watt等对40例患儿367个药代动力学样本进行分析发现，ECMO支持期间氟康唑Vd增加，为达到非ECMO患儿的药物暴露量，建议将ECMO儿童预防及治疗真菌感染的负荷剂量分别提高到12 mg/kg和35 mg/kg。Spriet等还利用生理药代动力学模型研究了不同年龄组患者ECMO支持期间的氟康唑剂量：在成人患者中，超过90%的观察数据落到模型预测的药时曲线下面积（area under the curve，AUC）的90%可信区间内，预测数据与观察数据的误差不超过8%；而在儿童患者中，只有29%的观测数据落到预测数据的90%可信区间内。在ECMO生命支持期间，各年龄段患儿用药24 h内达到目标AUC≥90%的负荷剂量分别为：新生儿（0~28 d）30 mg/kg，婴儿（29 d~1岁）35 mg/kg，儿童（2~5岁）35 mg/kg，学龄儿童（6~11岁）35 mg/kg，青少年（12~17岁）30 mg/kg。
1.2 伏立康唑：
伏立康唑为亲脂性药物（logP＝2.56），血浆蛋白结合率为58%，因容易被ECMO设备管路吸附而备受关注。体外实验显示，ECMO管路对伏立康唑截留明显，24 h平均回收率仅为20%。
Ruiz等报告了1例因心源性休克和急性肾功能衰竭应用VA-ECMO及连续性肾脏替代治疗（CRRT）的31岁女性患者，由于支气管肺泡灌洗液中分离出烟曲霉菌，故联合静脉注射常规剂量伏立康唑和卡泊芬净，但疗效不明显，分别将剂量增加到8 mg/kg和70 mg/d仍无效，血药浓度很低或测不到。Al-Jehani等报告1例33岁男性患者接受ECMO支持后伴发脑脓肿及真菌感染，先后应用卡泊芬净、伏立康唑抗真菌治疗，因感染加重死亡。以上病例说明，ECMO可明显减少伏立康唑暴露。
Spriet等观察结果显示，成人患者ECMO治疗第1天伏立康唑的谷浓度（minimum concentration，Cmin）和峰浓度（maximum concentration，Cmax）与ECMO治疗前差异不大，增加伏立康唑剂量后（从280 mg到400 mg、12 h 1次）药物浓度并未立即升高，半衰期延长至20 h；2 d后Cmin>10 mg/L，Cmax为15 mg/L，超过伏立康唑的有效治疗浓度。Winiszewski等的研究结果与此相同，1例57岁男性患者因严重流感、烟曲霉菌感染静脉注射常规剂量伏立康唑，由于难治性呼吸酸中毒给予VV-ECMO支持，尽管提高了给药剂量（最大量为12 mg/kg、12 h 1次），但在32次治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）结果中，伏立康唑浓度仅17次低于目标值；患者在4个月的ECMO支持期间共使用5个ECMO膜，每次更换ECMO膜都会引起伏立康唑血浆浓度下降，需要增加剂量；第2周患者开始加用两性霉素B脂质体联合治疗，5个月后脱机。
作为一种亲脂性药物，伏立康唑在ECMO膜上结合性吸附，随用药时间延长，药物在结合位点上达到饱和，血药浓度逐渐增加并达到有效治疗浓度，甚至出现中毒。更换ECMO膜后，由于新膜对伏立康唑的强烈吸附又引起血浆浓度的下降，因此需增加剂量以达到目标浓度。在应用ECMO的成人患者中，伏立康唑的药代动力学发生显著改变，因此建议接受ECMO支持者不要使用伏立康唑；如必须使用，则建议进行密切的TDM，确保疗效和避免毒性发生，有必要进行ECMO期间药代动力学与剂量优化的多中心临床研究。
针对儿童患者应用伏立康唑的研究结果与成人相似。Brüggemann等报告1例因急性呼吸衰竭合并液体潴留引起全身炎症反应综合征的男性患儿，启用VV-ECMO、连续性静脉-静脉血液滤过（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）后发生侵袭性肺曲霉病，静脉注射伏立康唑6.7 mg/kg、每日2次，5 d后Cmin为0.7 mg/L，未达到目标治疗浓度；增加剂量至14 mg/kg、每日2次后，Cmin为4.22 mg/L，患儿病情继续恶化，最终死于大面积血胸和侵袭性肺曲霉病。ECMO会对伏立康唑在儿童体内的药代动力学产生影响，建议儿童剂量至少为10 mg/kg、12 h 1次，重症患儿应进行TDM。
1.3 泊沙康唑：
泊沙康唑抗菌谱广，可用于血液科高危患者的真菌预防，也可用于侵袭性曲霉菌感染的二线治疗。泊沙康唑口服悬浮液吸收差且个体差异大，作为细胞色素P450 3A4（cytochrome P450 3A4，CYP3A4）的强效抑制剂，可以引起众多药物相互作用。因此，服用泊沙康唑期间应进行TDM，治疗及预防的目标Cmin分别为≥1.0 mg/L和0.7 mg/L。泊沙康唑蛋白结合率高，ECMO管路对其截留明显。一项针对危重患者的研究显示，采用泊沙康唑标准治疗剂量时，绝大多数患者泊沙康唑的血浆浓度低于治疗浓度。
1.4 艾沙康唑：
艾沙康唑为第二代广谱三唑类抗真菌药物，对酵母、双相真菌和霉菌抗菌活性强，同时具有良好的安全性。艾沙康唑为CYP3A4的弱抑制剂，不易发生药物相互作用，适用于侵袭性真菌病的降阶梯治疗。艾沙康唑的亲脂性和蛋白结合率高，使用ECMO期间可能会被循环管路截留，出现药物丢失。
Zhao等报告了1例26岁男性患者由于支气管肺泡灌洗液真菌培养阳性，使用两性霉素B脂质体和糖皮质激素治疗后无效，由于难治性持续低氧血症和急性肾损伤需接受VA-ECMO支持及CRRT治疗，第33天放置第2个ECMO循环，第62天两性霉素B脂质体剂量增加到10 mg·kg-1·d-1，并加用艾沙康唑372 mg/d，Cmin低于之前报道的标准剂量下艾沙康唑的Cmin（3 mg/L）；在使用单个和双循环ECMO期间，艾沙康唑的循环管路截留和药物丢失非常明显，最终患者死于多器官功能衰竭、多种微生物感染、坏死性胰腺炎。
1.5 雷氟康唑：
雷氟康唑也称拉夫康唑、利氟康唑，结构与氟康唑和伏立康唑相似，为杀菌类抗真菌药物，药代动力学呈线性，生物利用度为47%~74%。与其他三唑类药物相比，雷氟康唑对CYP3A4的抑制作用较小。一项针对食管念珠菌病的临床研究显示，雷氟康唑的安全性与氟康唑相似。目前，有关接受ECMO支持患者使用雷氟康唑的药代动力学研究仍较为罕见。
棘白菌素类药物是一类全新的抗真菌药物，通过非竞争性抑制β-1，3-葡萄糖合成酶干扰真菌细胞壁合成，导致真菌细胞壁渗透性改变，细胞溶解死亡。由于人类细胞不含细胞壁，所以此类药物对人体的毒性较低，是目前ICU治疗侵袭性念珠菌病的一线药物。目前上市的棘白菌素类药物包括卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净，分子结构式见图2。棘白菌素类抗真菌药物的共同特点是相对分子质量大，亲脂性较低，但蛋白结合率高，ECMO对其吸附和截留因药物而异。
2.1 卡泊芬净：
卡泊芬净的亲脂性较低（LogP＝0.761 2），蛋白结合率约97%。体外实验显示，卡泊芬净在ECMO装置中的回收率为56%，循环管路对药物有截留。
关于成人应用ECMO期间卡泊芬净药代动力学的研究较多，且结果不一致。Spriet等的病例报告显示，成人患者ECMO期间卡泊芬净的Cmin及Cmax分别为3.73 mg/L和11.95 mg/L，药代动力学参数与其他文献报道结果相同，ECMO对其药代动力学无影响；一项纳入30例ICU患者的临床研究也显示，卡泊芬净按常规剂量给药后非线性药代动力学符合二房室模型，暴露减少20%，ECMO对卡泊芬净的药代动力学没有显著影响。但是，Ruiz等的病例报告则显示，1例因心源性休克、急性肾功能衰竭采用VA-ECMO和CRRT治疗的31岁女性患者，由于烟曲霉菌感染联合应用伏立康唑和卡泊芬净常规剂量治疗失败，ECMO影响了卡泊芬净的药代动力学，不能保证足够的血药浓度；Eschertzhuber等的病例报告也显示，1例49岁患者在心脏移植后发生侵袭性霉菌病及右心衰竭，应用VA-ECMO支持，卡泊芬净抗真菌治疗无效，患者死于多器官功能衰竭，分离出的曲霉菌株体外培养对卡泊芬净耐药。
针对婴儿ECMO支持期间卡泊芬净药代动力学的研究显示，与之前报道的未使用ECMO的婴儿相比，1例在ECMO支持期间使用卡泊芬净的11个月婴儿的CL增加；尽管给药剂量高于标准日剂量（78 mg/m2体表面积），但AUC低于有效暴露量，最终患儿死亡。说明在婴儿体内，卡泊芬净暴露受到ECMO的影响，有必要进行TDM。
2.2 米卡芬净：
米卡芬净对念珠菌属有广泛抗菌活性，对生物膜穿透能力强，亲脂性差（LogP＝-0.539 00），蛋白结合率高（>99.8%）。Watt等体外实验结果显示，在有效治疗药物浓度下，米卡芬净可被ECMO循环吸附，导致暴露降低。Autmizguine等针对12例使用ECMO的婴儿给予米卡芬净静脉注射，侵袭性念珠菌感染的预防及治疗剂量分别为4 mg/kg和8 mg/kg，药代动力学行为符合一室模型，ECMO使婴儿米卡芬净Vd升高，CL在未使用ECMO婴儿数值的上限；通过剂量暴露模拟，推荐婴儿侵袭性念珠菌感染的预防及治疗日剂量分别为2.5 mg/kg和5.0 mg/kg，与成人的暴露剂量相同。
2.3 阿尼芬净：
阿尼芬净亲脂性较低（logP＝0.654 8），血浆蛋白结合率高（>99%）。Aguilar等报告，1例69岁男性患者由于侵袭性念珠菌病合并严重ARDS应用ECMO时给予常规剂量的阿尼芬净，采用非房室模型进行药代动力学分析，Cmax及Cmin分别为13.50 mg/L、2.19 mg/L，Vd为18.9 L，CL为0.933 L/h，与未使用ECMO的危重患者相比，ECMO对阿尼芬净的药代动力学没有影响，因此剂量不需要调整。
Parcell等报道了1例48岁男性患者因严重脓毒症、多器官功能衰竭实施CRRT、ECMO支持后发生继发性真菌感染，应用两性霉素B加伏立康唑治疗无效，改用阿尼芬净加伏立康唑治疗，CT示胸部症状改善，最终患者转出ICU并康复出院。该病例证实，ECMO支持未影响阿尼芬净的药代动力学和疗效，因此接受ECMO支持患者的真菌预防和治疗可优先考虑阿尼芬净。
多烯类抗真菌药物的作用机制是与真菌细胞膜中的麦角固醇相结合，代表药物为两性霉素B（分子结构式见图3），具有广谱抗真菌活性。普通两性霉素B注射剂含脱氧胆酸钠、磷酸盐，形成两性霉素B脱胆酸盐，由于肾毒性明显，急性肾功能衰竭时禁用，但肾脏替代治疗时可以使用，期间CL增加，Cmax降低。为了提高药物耐受性，研究人员开发了脂质体制剂，但脂质体改变了药物的原有性质，两种制剂在ECMO期间呈现出截然不同的药代动力学特征。
Zhao等报道1例真菌感染成人患者开始使用两性霉素B脂质体（5 mg·kg-1·d-1）治疗后，因难治性持续低氧血症和急性肾损伤接受VA-ECMO、CRRT治疗，药物剂量调整为7.5 mg·kg-1·d-1，并给予两性霉素B雾化吸入以增加局部药物浓度；因右心室收缩功能严重降低放置第2个ECMO后，两性霉素B脂质体剂量增加到10 mg·kg-1·d-1，与使用相同剂量的非ECMO患者相比，该患者Cmax下降约50%，Vd升高2倍，药物浓度在氧合前和氧合后均降低。与该病例相似，Foulquier等报道1例33岁女性烟曲霉感染患者使用伏立康唑治疗无效后加用米卡芬净，呼吸道症状恶化，应用VV-ECMO支持并改用两性霉素B脂质体4 mg·kg-1·d-1，Cmin为4.9 mg/L，Cmax比未使用ECMO者低，病情继续恶化，最终死亡。以上2个病例显示，ECMO循环管路对药物的截留明显，显著改变了两性霉素B脂质体的药代动力学特征。
与以上2个病例形成鲜明对比的是使用两性霉素B脱胆酸盐的病例，Branick等报道的病例最有代表性。1例50岁男性患者因芽生菌病进展为呼吸衰竭和急性肾损伤而应用ECMO、CRRT治疗，接受两性霉素脂质体治疗4 d后，Cmin检测不到；更换为两性霉素B脱氧胆酸盐后，Cmin为3.8 mg/L，病情得到改善。该研究者认为，两性霉素B脂质体明显被ECMO装置截留，因此建议使用两性霉素B脱氧胆酸盐并进行TDM。另一项病例报告显示，1例因ARDS继发肺芽生菌病接受标准剂量两性霉素B脱氧胆酸盐的15岁男性患儿，药物浓度维持在有效治疗范围内，期间多次更换ECMO膜氧合器及循环管路，药物浓度均不受影响。
对于患者，尤其是新冠肺炎患者，ECMO支持期间真菌感染的预防与治疗是临床面临的严峻考验，由于额外增加的体外循环体积，抗真菌药物表现出复杂的药代动力学行为，药物与ECMO各种管路的结合均可能影响药物的药代动力学。危重型新冠肺炎患者使用ECMO期间真菌感染的预防及侵袭性真菌感染的有效救治，有赖于适宜的个体化抗真菌治疗方案的确定。然而，由于新型冠状病毒超强的感染力和传播力，采集血样进行TDM受到限制，因此，了解ECMO期间各种抗真菌药物的药代动力学特征，制定适宜的抗真菌药物治疗方案，对于危重型新冠肺炎患者尤为重要。
ECMO的使用会对部分抗真菌药物的药代动力学产生影响，进而影响其疗效。首先，药物本身的理化性质与ECMO期间的药代动力学有关。一般来说，亲脂性药物容易受到ECMO氧合膜或循环管路的吸附和截留，在ECMO期间会表现出Vd增加和CL降低，有时会出现Cmin和Cmax降低，从而使药物的临床疗效降低，需要增加给药剂量。其次，药物的蛋白结合率也与ECMO期间的药代动力学有关。蛋白结合率高的药物更容易被ECMO氧合膜或循环管路吸附和截留，在ECMO支持期间表现出CL和Vd降低。以上两个方面均强调了药物本身因素预测ECMO期间抗菌药物药代动力学变化的重要性。最后，ECMO独特的循环装置或组件的材质和性质，如氧合器、循环管路的材料类型、表面涂层、直径和长度等，也可能影响药物与之结合的程度，进而影响药代动力学。鉴于以上原因，考虑到ECMO支持期间患者病理生理情况的复杂性、危重症治疗药物的多样性及ECMO对药物药代动力学特征影响的难以预料性，建议实施TDM以提高临床救治成功率，减少临床不良反应的发生。
使用ECMO期间，伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑、两性霉素B脂质体的暴露降低，而ECMO对氟康唑、阿尼芬净、两性霉素B脱氧胆酸盐药代动力学的影响较小，可作为危重患者ECMO期间的选择。目前关于ECMO支持期间抗真菌药物的药代动力学研究主要局限于临床病例报告，不同临床病例对于同一药物的研究结果存在不一致性，如卡泊芬净、米卡芬净。以上问题的解决有赖于更多临床案例的积累，有条件的情况下应进行高质量的多中心临床试验进行验证。
引用: 樊登云, 李珊, 柳熠鑫, 等. 体外膜肺氧合生命支持期间抗真菌药物的药代动力学特征 [J] . 中华危重病急救医学, 2022, 34(1) : 100-104.