脓毒症相关性贫血的发病机制及治疗

脓毒症相关性贫血的发病机制及治疗

脓毒症是目前导致ICU危重症患者死亡的主要原因之一^[1,2]。脓毒症相关性贫血发生率仅次于缺铁性贫血，被称为"慢性病贫血"^[3]。由于患者的医源性失血、血浆铁降低、促红细胞生成素产生受抑制及红细胞寿命缩短、营养不良等原因，贫血成为脓毒症的常见特征且可能使病情复杂化^[4]。入住ICU 3 d内贫血发生率可高达90%以上，且贫血程度会随住院时间的延长而加重^[5]。因脓毒症贫血发病机制较复杂且与病情严重程度和预后可能相关，所以一直备受关注。

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1　脓毒症相关性贫血的发病机制

1.1　营养缺乏

脓毒症患者入住ICU后大多进食差或需鼻饲，常发生营养不良，而营养不良又可降低免疫力，加重感染。同时，炎症可导致患者肠黏膜受损，营养素（尤其是铁）吸收减少。研究表明，75%的ICU危重症患者会发生缺铁^[6]。另外，某些药物的使用，特别是抑酸药，亦可间接影响肠道铁的吸收。这些因素均可引起缺铁性贫血。此外，维生素B12和叶酸的缺乏^[7]，这也常是脓毒症患者贫血发生率高的一个原因。

1.2　促红细胞生成素产生减少且反应低下

促红细胞生成素（erythropoietin, EPO）是由肾脏产生的糖蛋白激素，可通过调节骨髓红细胞集落形成单位的存活和增殖来调节红细胞的产生，EPO还与红细胞祖细胞上的EPO受体结合，抑制红细胞凋亡并促进分化为成熟的红细胞。EPO对低氧血症和贫血的反应快速且持续^[8]。健康人在急性缺氧刺激下2 h内EPO显著增加且直到刺激解除^[8]。脓毒症患者炎症介质（如IL-6）可减弱EPO对贫血的反应能力，从而抑制EPO的产生，加重贫血^[9]。

危重患者的神经内分泌功能常受抑制，循环中垂体前叶依赖性激素水平均降低^[10]。细菌感染与下丘脑-垂体-甲状腺轴的抑制有关，大约44％ICU重症患者会出现甲状腺功能减退，称为"非甲状腺疾病综合征"或"甲状腺疾病综合征"^[10]。2型碘甲腺原氨酸脱碘酶（D₂）是负责将四碘甲状腺原氨酸（T₄）转化为有活性的三碘甲状腺原氨酸（T₃）的关键酶，而在垂体前叶脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）可抑制2型碘甲腺原氨酸脱碘酶的活性，使三碘甲状腺原氨酸水平降低，从而使全身细胞代谢能力减退，进而下调Na⁺-K⁺-ATP泵功能，导致组织耗氧减少，也可降低EPO的产生，均可引起或加重贫血^[10,11,12]。

1.3　红细胞的寿命缩短

脓毒症患者红细胞膜蛋白会发生改变，使红细胞变形能力降低，通过血管时易破裂^[13]。脓毒症相关的炎症介质也可诱导红细胞膜脂质的重塑，使磷脂酰丝氨酸暴露和磷脂酰胆碱水解及分泌性磷脂酶A2和鞘磷脂酶的活性增强，这些均可负面地影响红细胞的变形性和存活^[14]。暴露的磷脂酰丝氨酸，可被巨噬细胞膜上的磷脂酰丝氨酸特异性受体识别，进而使红细胞被吞噬。脓毒症患者红细胞膜中溶血卵磷脂也明显增多，可诱导溶血^[15]。

脓毒症患者的LPS也可与红细胞膜直接作用，LPS分子能快速插入红细胞膜磷脂双分子层，增加膜波动幅度并削弱其机械刚度，从而诱导红细胞膜渗透性增加和刚度降低，导致溶血性贫血^[15]。另外，脓毒症患者升高的促炎介质（如TNF-α、IL-1和G-CSF）能上调血管内皮细胞的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NADPH）氧化酶，激活细胞膜上NADPH的生成，产生大量的活性氧（ROS），直接损害红细胞膜^[16]。

炎症过程中巨噬细胞被激活，可清除衰老或被免疫复合物包被的红细胞。此外，巨噬细胞产生的多种炎症介质（TNF-α、IL-4和IFN-γ等）可抑制红系祖细胞的增殖，其中IL-4和IFN-γ还具有特异性激活巨噬细胞的嗜红细胞作用；炎症介质（如TNF-γ）也可引起诱导型一氧化氮mRNA表达增加和一氧化氮产生增加，而一氧化氮能介导红细胞前体细胞凋亡，从而恶化贫血。

脓毒症患者内皮受损而形成的微血栓也可损伤红细胞。血管内皮细胞具有抗凝、抗血栓形成和抗炎等功能，且内皮细胞层的连续性再生维持着内皮结构和功能的完整性；但LPS刺激下内皮细胞促凝血和促炎症功能增强，可形成微血栓使血管腔变窄，当红细胞通过时会发生不可逆的机械性损伤，从而引起机械损伤性溶血。

1.4　铁调素异常

铁调素（hepcidin）是由肝脏合成和分泌的调节铁代谢的抗菌多肽，在铁代谢调节中起着至关重要的作用^[17]。血浆铁升高或细胞内铁超负荷、炎症等均可促进肝脏铁调素的表达，而红细胞生成的增加和低氧抑制铁调素的表达^[18]。铁调素能下调小肠黏膜细胞和巨噬细胞膜的铁转运蛋白，抑制小肠铁吸收并减少巨噬细胞内Fe²⁺转运到血浆，从而降低血浆铁，保持铁稳态^[19]。另外，炎症诱导的铁调素增加也是一种宿主适应，因为细菌生长需要铁，长期进化使它们可从缺铁的环境中获得铁，所以脓毒症时机体血浆铁降低也能限制细菌生长，抵抗感染^[19,20]。

JAK2/STAT3和HJV-BMP/SMAD是调控肝脏铁调素合成的两个信号通路^{[18,21,22,23]}。IL-6可通过JAK2/STAT3促进铁调素表达，它与肝细胞膜IL-6受体结合后激活JAK1/2，使STAT3磷酸化，然后进入细胞核与铁调素基因启动子相应的位点结合，上调铁调素基因的表达^[18,23,24]；而IL-l、TNF-α等炎症介质则是通过先升高IL-6再作用于JAK2/STAT3^[18,25]。铁调素与炎症介质的这种关系使脓毒症患者血浆铁有被持续性下调趋势，导致慢性贫血。在HJV-BMP/SMAD信号通路中的铁调素调节蛋白（hemojuvelin，HJV）是骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein, BMP）的协同受体，HJV与Ⅰ型BMP受体结合后激活BMP，促进SMAD1/5/8磷酸化，磷酸化的SMAD与SMAD4形成复合体后移动到细胞核，促进铁调素基因的表达^[26,27,28]。

1.5　医源性失血

脓毒症患者抽血化验可及时而准确地监测和评估病情的变化，但频繁检测必然会丢失血液^[29,30]。入住ICU患者每次抽血量约为（10.3±6.6） mL，24 h内为（41.1±39.7） mL^[30]。虽然每次采血量较少，但累计血量则较大，且病情越重，采血越频繁^[20]。另外，临床上为了防止污染，会弃去部分血，故实际采血量常超过需血量。一项对入住ICU超过3 d的患者研究发现，因采血化验的失血量可占总失血量的17％^[31]。故，检验性失血是ICU患者贫血的主要原因之一。

另外，脓毒症患者入住ICU后常由于外周循环不佳，或行床旁血液净化，需行深静脉穿刺置管，若操作不熟练或拔除导管时未正确按压穿刺点也可因出现血肿等原因而失血。

2　脓毒症相关性贫血的治疗

2.1　输血

脓毒症相关性贫血的输血存在争议。严重贫血（血红蛋白低于7.0 g/dl）或贫血危及生命时，输血尤为重要^[3]。严重脓毒症相关性贫血的输血在理论上可改善氧供。而对危重症患者来说，血红蛋白超过7 g/dl时，输血虽可增加氧供，但并无生存优势，且输血本身也与多器官功能衰竭和病死率增加有关^[30]。入住ICU患者28 d内总体输血率为41.6％，而输血患者28 d病死率却高于非输血患者1.37倍^[30]。另外，输储存过久的血并不能持续改善组织氧合。鉴于输血有传染性疾病、成本高、血源供应有限等相关风险及输血相关性急性肺损伤等不良反应，故目前认为脓毒症相关性贫血应限制输血。

2.2　EPO

EPO治疗脓毒症相关性贫血也存在争议。由于输血风险多，探索纠正贫血的替代疗法已受关注。由于脓毒症患者EPO产量低，所以理论上给予EPO可逆转贫血。研究发现，给予危重患者外源性EPO后血红蛋白、网织红细胞计数和血细胞比容均增加，且输血量减少，甚至避免了输血^[32]。另外，EPO本身还可以减轻炎症，并通过抑制JAK2/STAT3和HJV-BMP/SMAD通路抑制铁调素的产生并升高血浆铁。然而，由于使用EPO并不降低脓毒症患者的病死率，却增加血栓形成、心肌梗死、脑卒中、心力衰竭等风险；EPO的过度刺激还可加重叶酸缺乏。所以，对于，2016年脓毒症与脓毒性休克处理国际指南不推荐脓毒症性贫血患者使用EPO^[1]。

2.3　补充铁剂

补充铁剂可改善脓毒症相关性贫血。首选口服铁剂（如硫酸亚铁），而维生素C可促进铁吸收。如无法口服时可予静脉补铁。但由于铁有潜在毒性，补铁治疗也有争议。快速静脉补铁时，释放的游离铁可引起急性铁中毒，甚至心脏骤停；铁作为羟自由基形成的催化剂，也能加重氧化应激。由于血浆铁浓度低本身是抑制细菌增殖的一种防御机制，所以补铁还可能削弱这种防御机制^[18]。研究证明，补铁虽然增加血浆铁，但对转铁蛋白饱和度、血红蛋白、输血需求、感染率、住院时间和病死率均无显著影响^[18]。

2.4　铁调素抗体及拮抗剂

由于铁调素是铁稳态的主要调节因子，因此它已成为新的治疗靶点^[27,28,33]。研究发现，铁调素抗体可通过抑制铁调素及其信号通路而增加血浆铁；虽然不增加红细胞数量，但可引起平均红细胞血红蛋白含量和平均红细胞体积的增加^[34]。但铁调素抗体使血浆铁增加却又反过来引起更多的铁调素产生，这种反馈可使铁调素抗体饱和并失效。Lexaptepid是一种铁调素拮抗剂，可抑制铁调素。在人体试验中，lexaptepid耐受性良好，能有效提高血浆铁，而对脓毒症相关性贫血患者的具体疗效和安全性尚待确定^[35,36]。

2.5　改善采血流程和设备

改善采血流程和设备可避免或减少抽血化验引起的失血^[37]。引进相关指南合理地指导抽血或尽可能降低检测所需的最低血量均可减少不必要的重复采血和采血量^[37]。封闭的取样装置，可将本应丢弃的最初动静脉血返还给患者，这样可使每日检验性失血量减少50%^[38]。血液保存装置可在采血之初保存血液和采血之后回输多余血液，也能减少检验性失血^[39]。此外，微量化学技术、更小试管（如儿科样管）及尽量一次抽血满足多个检查等均可减少检验性失血^[37,40]。

2.6　其他治疗

营养支持对脓毒症相关性贫血的治疗尤为重要，可补充红细胞合成的所有原料。另外，对于因缺乏维生素B12和叶酸而引起的贫血需要相应地补充维生素B12和叶酸，然而维生素B12的疗效取决于剂量，因为仅约10％保留在体内，严重贫血患者需要经常服用，持续1至2周；叶酸的补充1~5 mg/d口服足以纠正贫血。由于胃肠不良反应、吸收不良或存在肠道营养禁忌的，也可静脉补充。连续性血液净化治疗已是治疗脓毒症的一个常规方法，它能清除体内炎症介质，在理论上可消除炎症介质对铁调素和EPO的不利影响，从而改善脓毒症相关性贫血，但其疗效还需进一步临床验证。

3　总结

临床上脓毒症相关性贫血很常见且病因和发病机制均较复杂。我们应加强对脓毒症相关性贫血的认识，采取综合措施予以避免或纠正，包括尽可能地减少医源性失血，避免红细胞生成所需营养物质的缺失，酌情补充铁剂和输血；但EPO的使用争议很大，尚需要进一步的临床研究；脓毒症患者的铁代谢紊乱和由此引起的炎症相关性贫血机制和治疗均是其中的难点，需要深入研究。

引用: 安萌萌, 龚平. 脓毒症相关性贫血发病机制及治疗的研究进展 [J] . 中华急诊医学杂志,2018,27 (10): 1175-1178.

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