HIV感染/AIDS患者血小板减少和贫血发病机制及临床研究进展
HIV感染/AIDS患者血小板减少和贫血发病机制及临床研究进展
艾滋病(AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的一类免疫缺陷病。HIV属于病毒科慢病毒属中的人类慢病毒组，是一种引起人体多系统疾病的反转录病毒，主要通过攻击人体免疫系统中最重要的CD4+辅助性T淋巴细胞，破坏人体免疫系统来发挥其致病作用。2019年，世界卫生组织统计报告显示，全世界约有3 800万HIV感染者或AIDS患者(简称HIV感染/AIDS)。国内HIV感染/AIDS患者的数量也呈逐年上升的趋势，截至2018年7月31日，全国报告现存活HIV感染/AIDS 患者831 225例，死亡255 995例[1]。AIDS已成为全球最严峻的公共卫生挑战，并且HIV的高致病性和HIV感染/AIDS患者多种并发症所导致的高病死率也给临床诊疗带来了极大的挑战。
血液学的改变是HIV感染/AIDS患者最常见并发症。目前已有研究证实，HIV可以通过主要受体CD4和辅助受体(CCR5、CXCR4)直接进入辅助性T淋巴细胞、单核巨噬细胞和树突状细胞，导致其被感染并最终引发细胞的破坏。同时，骨髓作为人体的造血器官，也是HIV感染和药物作用的靶器官，并且HIV感染/AIDS患者体内释放的炎症因子也会对骨髓造血功能产生直接的影响。因此，HIV感染/AIDS 患者常常会出现血小板减少、贫血和中性粒细胞减少等血液系统并发症，并且成为患者死亡的风险之一。本文就HIV感染/AIDS患者的血小板减少、贫血和中性粒细胞减少的发病机制及相关临床研究进行综述。
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1 HIV对骨髓系统的影响
骨髓是人体的造血组织，位于身体的许多骨骼内。造血组织主要由基质细胞和造血干细胞组成。基质细胞又包括成纤维细胞、内皮细胞、脂肪细胞、巨噬细胞、成骨细胞、破骨细胞、网状细胞和间充质干细胞等。基质细胞及其分泌的多种细胞因子[干细胞因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、白细胞介素(IL)-3、IL-4、IL-6、IL-7等]与细胞外基质共同构成了造血细胞赖以分化发育的造血诱导微环境。造血干细胞包括髓系造血干细胞和淋巴系造血干细胞，相应的干细胞可以分化为有定向增殖能力的祖细胞，包括红系祖细胞、粒-单核祖细胞和巨核-红系祖细胞，以及T淋巴系祖细胞和B淋巴系祖细胞。除了T淋巴系祖细胞在胸腺分化成熟外，其他造血祖细胞均在骨髓内发育成熟。这些细胞中只有巨核细胞分化成熟后仍保留在骨髓中，通过其细胞膜的破裂产生血小板释放到外周血中。
由于造血祖细胞CD34细胞亚群可以同时表达CD4受体和HIV的协同受体CXCR4和CCR5，也就成为HIV感染的潜在靶点[2-3]。然而，无论在体内或体外实验中，HIV无法直接感染携带这些受体的处于静态的祖细胞亚群，可能存在间接感染途径。有研究显示，HIV可以通过感染基质细胞并影响细胞因子的生成而损坏造血微环境[4]。因此，HIV对造血祖细胞的破坏机制应该包括对骨髓内细胞因子等成分的改变以及病毒或病毒基因产物与造血祖细胞表面受体的直接结合2个方面，最终导致造血细胞的功能缺陷。
2 HIV感染导致的血小板减少
机体血小板减少的原因是多方面的，主要包括血小板生成减少和消耗或破坏过多2个方面。孙黎飞等[5]的一项研究显示，骨髓巨核细胞、中性粒细胞、幼红细胞和浆细胞的细胞核与细胞质中分泌状高表达P24，表明HIV-1侵入上述细胞，并在其内繁殖释放到细胞外，同时也导致了外周血内的血小板减少。有研究报道，血小板减少作为HIV感染/AIDS患者最早的血液学表现之一，与CD4+T淋巴细胞数量、年龄、合并HBV/HCV感染、机会性感染及抗病毒治疗相关联[6-7]，同时也是HIV感染/AIDS患者病情进展及预后的预测指标[8]。巴西的一项临床研究显示，在55例HIV关联性血小板减少患者中，63.6%的患者患有特发性血小板减少性紫癜，25.5%的患者属于血小板生成不足[9]。HIV感染/AIDS 患者出现特发性血小板减少性紫癜，可能与患者被HIV感染后产生相关抗体，并形成抗原-抗体复合物附着于血小板的表面，使血小板容易被单核-巨噬细胞系统吞噬与破坏有关。然而，KYEYUNE等[10]的研究结果显示，HIV感染/AIDS患者的CD4+T淋巴细胞数<50个/微升时，其血小板减少率为15.3%；CD4+T淋巴细胞数在50～200个/微升时，其血小板减少率为6.6%；CD4+T淋巴细胞数在>200～350个/微升时，其血小板减少率为9.1%；CD4+T淋巴细胞数>350个/微升时，则未发现血小板减少的情况，说明HIV感染患者的血小板减少率与机体免疫缺陷有直接关联。ENAWGAW等[11]的研究也证实了相似的结论，即HIV感染/AIDS患者的CD4+T淋巴细胞数<200个/微升时，血小板减少率明显增加。
由于HIV感染/AIDS患者常常存在免疫缺陷，当患者发生机会性细菌感染时，一些抗菌药物的使用，如氯霉素类、β-内酰胺类、喹诺酮类和磺胺类抗菌药物都可能会加速患者的血小板减少。但是，通过规范的抗病毒治疗可以明显降低HIV感染/AIDS患者血小板减少的发生率。最近的一项研究表明，HIV感染/AIDS患者未经过抗病毒治疗前，其血小板减少的发生率为64.6%，而经过抗病毒治疗后，HIV感染/AIDS患者血液中的HIV载量明显降低，其血小板减少的发生率则下降至6.9%[12]。
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3 HIV感染导致的贫血
HIV感染/AIDS患者贫血的发病机制与血小板减少有相似之处，主要与外周免疫抑制和骨髓造血功能降低有关。多项研究显示，当HIV感染/AIDS患者CD4+T淋巴细胞数<200个/微升时，贫血的发生率处于较高水平[13-15]。HARDING等[16]通过回顾性研究发现，HIV感染/AIDS患者CD4+ T淋巴细胞数量与贫血的严重程度相关联且有性别差异，当CD4+T淋巴细胞数<100个/微升时，女性HIV感染/AIDS患者患贫血的风险较男性明显增加。除CD4+T淋巴细胞数，HIV病毒载量同样与贫血的发生率有关[17-18]。有研究报道，HIV病毒载量>1 000 copy/mL的HIV感染/AIDS患者贫血发生率明显增高[19]。
贫血是HIV感染/AIDS患者在抗病毒治疗过程中常见的并发症，特别是晚期AIDS患者贫血的发生率更高[20]。然而，由于研究对象不一样，世界各地报道的HIV感染/AIDS患者贫血发生率有明显的差异。一方面，西方发达国家报道的HIV感染/AIDS患者贫血发生率处于较低水平。美国的一项多中心联合研究显示，通过对接受抗病毒治疗的HIV感染/AIDS患者随访，只有7.2%的随访对象在7年后出现贫血[16]。丹麦的AKDAG等[21]通过纵向研究发现，接受抗病毒治疗的HIV感染/AIDS患者，当体内病毒载量无法检测时，贫血发生率只有6.4%。另一方面，发展中国家的HIV感染/AIDS患者的贫血发生率则处于较高水平。印度尼西亚的WAHYUWIBOWO等[22]研究显示，HIV感染/AIDS患者的贫血发生率为38.8%。非洲的研究者在两项回顾性分析中发现，HIV感染/AIDS患者接受抗病毒治疗前，贫血的发生率分别为44.2%和42.9%，但经过治疗后，贫血发生率显著下降[23-24]。在中国，王丽娜等[25]对517例HIV感染/AIDS 患者接受抗病毒治疗后的不良反应进行随访观察，发现贫血的发生率为12.6%。以上研究数据显示，世界各地HIV感染/AIDS患者贫血的发生率存在较大差异，并与当地居民的生活水平和国家的发展程度存在较高的关联性，而通过规范的抗病毒治疗可以明显降低HIV感染/AIDS患者贫血的发生率。
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4 HIV感染导致的中性粒细胞减少
健康成年人外周血中的中性粒细胞通常占白细胞总数的70%左右，并且在人体的免疫防御系统和机体应急反应中起着非常重要的作用。外周血的中性粒细胞减少根据严重程度可分为中性粒细胞减少(<1.5×109个/升)和中性粒细胞缺乏 (<0.5×109个/升)。在HIV感染/AIDS患者中，中性粒细胞减少是常见的血液系统并发症，其发病原因是多方面的，包括HIV对骨髓的直接破坏和治疗药物的骨髓抑制作用，继发感染和恶性肿瘤也会导致其数量减少。一项荟萃分析显示，未经治疗的HIV感染/AIDS患者中性粒细胞减少的发生率为0%～28.3%(M:12.1%；IQR：1.5%～26.2%)[26]。文献[27]报道，HIV感染/AIDS患者中性粒细胞的减少程度与其机会性感染的概率呈正相关，特别是中性粒细胞计数<1.0×109个/升时，HIV感染/AIDS患者机会性感染的风险显著增加。在晚期HIV感染/AIDS患者中，中性粒细胞减少也非常普遍，通常与CD4+T淋巴细胞减少或全血细胞减少并发，同时伴有高HIV病毒载量[28]。由于晚期HIV感染/AIDS患者病情的复杂性，因此精准判断其中性粒细胞减少的原因对后续治疗方式的选择显得尤为重要。一般情况下，高效抗反转录病毒治疗对缓解晚期HIV感染/AIDS患者的骨髓抑制具有一定作用，同时采用粒细胞集落刺激因子进行辅助治疗将有利于逆转中性粒细胞减少和控制严重机会性感染。
5 小 结
血小板减少、贫血和中性粒细胞减少作为HIV感染/AIDS患者常见的并发症，其发病机制较为复杂，可能是由多种影响因素协同作用的结果，这些影响因素包括骨髓造血功能、体内炎症因子、患者基础营养状况、HIV病毒载量和用药情况等。虽然血小板计数、血红蛋白和中性粒细胞计数是HIV感染/AIDS患者临床诊疗过程中的常规检验项目，但是如何判断其减少的具体原因，进一步行更全面的检验和检查必不可少，包括骨髓穿刺、炎症因子检测、免疫功能检测和既往病史的询问等。通过及时评估HIV感染/AIDS患者血小板减少、贫血和中性粒细胞减少的程度和原因，特别是在CD4+T淋巴细胞数<200个/微升时，重点监测血小板、血红蛋白和中性粒细胞水平，积极对症治疗，对改善患者生存质量及降低病死率有着重要意义。
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