心肾综合征的分类、病理生理学、诊断和治疗策略-AHA科学声明

2019 AHA科学声明：心肾综合征的

分类、病理生理学、诊断和治疗策略

摘要

心肾综合征包括一系列涉及心脏和肾脏的疾病，其中一个器官的急性或慢性功能障碍可能导致另一个器官的急性或慢性功能障碍。它代表了心肾相互作用在几个界面上的汇合。这些包括衰竭心脏和肾脏反应之间的血流动力学串扰，反之亦然，以及其临床表型特有的神经激素标志物和炎症分子特征的变化。这一科学声明的使命是在过去十年来其临床病理描述的不断演变的背景下描述心肾综合征的流行病学和发病机制。它还描述了适用于心肾综合征的诊断和治疗策略，总结了特殊人群中的心肾相互作用，如糖尿病患者和肾移植受者，并强调了姑息治疗在心肾综合征患者中的作用。最后，它概述了对心肾教育轨道的需求，该轨道将指导未来的心肾试验，并在未来整合这一重要领域的临床和研究需求。

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前言

早在1836年，罗伯特·布莱特就描述了肾脏和心脏之间微妙且高度相互依赖的关系，他概述了晚期肾病患者心脏结构的重大变化。从那时起，在血液动力学表型、病理生理学、治疗选择和临床结果方面总结心肾联系方面取得了许多进展。心血管疾病和肾脏疾病的重叠跨越了几个界面。这些包括心力衰竭时心脏和肾脏的血流动力学相互作用，动脉粥样硬化性疾病对两个器官系统的影响，神经激素激活，细胞因子，慢性肾脏疾病(CKD)贫血-炎症-骨矿物轴的生化扰动，以及肾脏疾病进展所特有的心脏结构变化。然而，术语心肾综合征(CRS)包括一系列涉及心脏和肾脏的疾病，其中一个器官的急性或慢性功能障碍可能导致另一个器官的急性或慢性功能障碍。这份科学声明主要集中在CRS的定义、病理生理学以及诊断和治疗策略。它还总结了特殊人群中的心肾相互作用，如糖尿病患者和肾移植(KT)患者。最后，它概述了全面的心肾试验终点的必要性以及专门的心肾教育轨道的范围，该轨道将概括这一重要领域未来的临床和研究需求。

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方法

美国心脏协会(AHA)肾脏委员会(AHA)确定了全面概述CRS的流行病学、病理生理学、诊断工具和治疗方案的必要性。一个写作小组被委托审查目前的文献，并制定了一份基于专家的关于CRS的共识摘要。写作小组的成员是因为他们在心力衰竭、肾脏疾病、代谢因素和CRS治疗策略方面的专业知识而被选中。写作小组从2017年10月到2018年举行了一系列电话会议和基于网络的交流。在最初的电话会议上拟定了手稿提纲，并根据作者的专门知识对他们进行了个别章节的审查。

相关关键词和医学主题描述词包括肾脏疾病、肾功能不全、慢性肾脏/慢性肾脏、急性肾损伤、终末期肾脏或终末期肾脏疾病、蛋白尿、充血性/心肌/心力衰竭、心肌病、心肾、透析前和超滤。关键词检索缩写包括CRS、CKD、CRF、CRD、AKI、RI、WRF、KT、CRT、ICD、CRT-D、ACEI/ARB、MRA、BB、ARNI、DM、T1 DM、T2 DM、SGLT-2抑制剂、GLP-1激动剂、DPP-4抑制剂、HF、HFrEF、HFpEF和UF。最后，还回顾了来自会议记录、医学教科书和相关在线数据来源的研究结果。

1、心肾综合征的定义和表现

国家心肺血液研究所工作组于2004年首次尝试正式定义CRS，该工作组将CRS定义为肾脏和其他循环室之间相互作用的结果，增加了循环容量，从而加剧了心力衰竭(HF)的症状和疾病进展。国家心肺血液研究所的定义还指出，在其极端情况下，心肾失调会导致CRS，在这种情况下，缓解心力衰竭充血症状的治疗受到肾功能进一步下降的限制。这种以心脏为中心的定义仍然是CRS的基石，通常在急性失代偿性心衰，现在称为急性心衰(AHF)的情况下观察到。认识到可能代表心肾功能失调的更广泛的临床谱，急性透析质量倡议在2008年概述了一种共识方法，即根据疾病过程的主要因素将CRS分型为两大组，心肾综合征和肾心综合征。根据疾病敏感度和器官受累顺序将CRS进一步分为5个亚型，如表1所示。CRS的这种共识定义的目标是促进用于诊断和治疗目的的心肾功能失调临床表现的可靠表征，简化流行病学研究中的纳入标准，确定目标治疗人群，并开发用于CRS诊断和管理的新的诊断工具。

CRS的急性透析质量倡议分类克服了最初定义CRS的一些模棱两可的问题，并帮助临床医生在床边为CRS提供基于表型的目标导向疗法。虽然简化了CRS的临床方法，但它也认识到不同表型之间重叠的必然性，以及在疾病进展过程中一个亚型演变为另一个亚型的必然性。然而，在临床实践中，识别导致失代偿性急性或慢性CRS的最初损害和后续事件是具有挑战性的。一些复杂的相互联系的途径最终导致CRS，包括糖尿病、高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、内皮细胞功能障碍、贫血和铁代谢紊乱，以及慢性炎症，其中许多没有明确的时间进程模式。为此，Hatamizadeh等人根据CRS的不同临床表现，提出了CRS的另一种分类，包括血流动力学障碍、尿毒症或血管表现、神经体液障碍、贫血/铁和骨矿物质代谢紊乱，以及营养不良炎症复合体。

在CRS的背景下，确定符合急性肾损伤(AKI)标准的肾功能波动的重要性是标准化其定义和分型的核心挑战，特别是在AHF的背景下。在这种情况下，去充血治疗可能会使肾功能生物标志物的评估(特别是血肌酐和尿量)复杂化。从历史上看，CRS文献中对肾功能急剧下降的描述包括使用不一致的术语，如肾损害和肾功能不全，从而限制了对肾损伤及其临床意义的准确量化。通过使用RIFLE(风险、损伤、衰竭、肾功能丧失和终末期肾脏疾病)标准来标准化急性肾损伤的定义的最初努力来自2002年的急性透析质量倡议，随后由Acute Kidney Injury网络修改。2012年《肾脏疾病：改善急性肾损伤评估和管理全球结果指南》统一了这两套标准，以便能够及早发现急性肾损伤，进行流行病学比较，并标准化临床试验的进入标准和终点。

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诊断AKI的标准化极大地提高了AKI检测的敏感性，重点放在血肌酐和尿量的微小波动上；然而，当观察到AHF中的利尿情况时，它们可能不代表真正的肾小管损伤。Ahmad等人证实，尿液生物标志物所量化的肾小管损伤与以胱抑素C(CysC)评估的急性心力衰竭患者的肾功能恶化无关。这些发现表明，在AHF患者积极利尿的情况下，临床可用的生物标志物(如血肌酐)对肾功能的测量可能与AKI的其他原因(如败血症或药物引起的肾毒性)不同。因此，根据估计肾小球滤过率(eGFR)的功能变化，支持肾小管损伤和假性AKI或肾功能恶化之间的差异，对于防止CRS患者实施适当的目标导向治疗，如减充血和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Raas)抑制，是至关重要的。在AHF、氮质血症和尿量下降的情况下，区分AKI和肾功能恶化(无损伤)的基石依赖于临床血流状态评估、相关的血流动力学参数(有创和无创)、床旁检测肾脏固有损伤的尿液标志物。以及对肾功能恶化的其他解释进行彻底调查。在缺乏肾损伤内在原因证据的情况下，在AHF提供适当的目标导向治疗的背景下，血肌酐的微小波动可能不会像其他原因那样对AKI的预后产生负面影响，并可能代表相对血浆充盈不足的影响或AHF药物治疗的预期靶向效应，这将在后面的章节中概述。为此，结合心脏和肾脏损伤的新生物标志物来描绘器官损害的存在(或不存在)，并指导CRS的治疗策略，代表了提高CRS定义及其未来治疗目标的准确性的新维度。

2、心肾综合征的病理生理机制

对于CRS的发生，传统的解释集中在衰竭的心脏不能产生正向血流，从而导致肾前低灌注。

肾脏供血不足会激活RAAS轴、交感神经系统和精氨酸加压素的分泌，导致液体潴留、前负荷增加以及加重泵衰竭。然而，低流量状态的存在只能部分解释CRS的病理生理学。美国ADHERE指出，急性心力衰竭患者血肌酐升高的发生率与急性心力衰竭患者相似，收缩功能降低或保留。此外，许多证据表明急性CRS住院的患者血压正常或升高，左心室射血分数(EF)正常。肾脏并不是输送含氧血液的首选器官，但它们获得了不成比例的大部分心输出量(CO)(25%)，因其为低阻力回路。动脉驱动压和静脉流出压之间的差值必须保持足够大，才能保证足够的肾脏血流量和肾小球滤过。

在此背景下，中心静脉压(CVPS)升高导致肾静脉高压、肾阻力增加，并最终损害肾内血流的概念已经在早期实验模型中得到证明，在AHF患者中使用有创血流动力学监测的更多现代研究中，Merrill证明了失代偿性HF受试者肾血流量显著减少，肾小球滤过率(GFR)相对稳定。这是由于肾素水平升高引起的传出小动脉收缩引起的肾小球内压升高导致的滤过分数的增加。然而，在严重失代偿性心衰患者，肾静脉压显著升高，肾血流量减少，滤过分数的代偿性增加丢失，导致GFR下降。在这种情况下，肾小球内压的下降和GFR的降低是由肾小球前血管收缩和神经体液激活引起的。此外，神经体液轴的增强激活导致近端肾小管钠和水的重吸收增加，以维持有效的血容量，最终导致少尿和恶化的充血。这些肾脏血流动力学调节机制也是使用RAAS抑制剂后肾小球液压降低导致血清肌酐升高的原因，肾血流本身几乎没有变化，只有当平均动脉压降低超过肾脏自身调节能力时，才会转化为真正的肾功能恶化。这就是在COMPLATE等试验中看到的RAAS抑制导致的血清肌酐升高的基础，这在药物治疗的慢性CRS中的RAAS抑制一节中进一步讨论。最后，肾血管和实质的低阻力性质以及外髓中非常低的氧分压也解释了肾脏对低血压诱导的损伤的独特敏感性。因此，在对发展中的CRS患者进行咨询评估时，应同时考虑血流动力学不稳定和既往低血压。

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右房(RA)压是与基线肾功能障碍相关的唯一血流动力学参数。在接受右侧心脏插管的广泛心血管患者中也证实了这一观察结果，在这些患者中，CVP增加与GFR减少和全因死亡率相关。同样，AHF患者腹内压(IAP)升高可能导致肾受压和血流灌注减少，从而导致肾功能障碍。反映右室(RV)功能的血流动力学指标，如RV每搏做功指数，可能对HF患者(包括射血分数保留的HF患者)的肾功能的预后有影响，从而强调RV功能对肾血流动力学的影响。然而，在人类RV故障模型中，关于神经体液扰动以及钠和水滞留的数据很少。早期实验模型显示肾血流量减少，GFR保留，水钠潴留严重。其他研究人员已经证明，尽管存在肺压力感受器，但当CO保持不变时，肺动脉(PA)扩张对肾脏血流动力学没有直接影响。因此，在PA高血压患者中观察到的肾脏血流动力学变化以及水钠潴留的状态可能是由全身压力感受器而不是PA压力感受器介导的，正如在其他水肿性状态中所显示的那样。因此，在CRS的临床背景下，RV功能下降和RV后负荷增加对肾脏血流动力学的相对影响不太清楚。起源于PA循环或RV的心肾神经反射尚未被很好地描述，伴随PA高血压/RV功能障碍的钠尿肽水平升高并不能解释RV衰竭时出现的钠饥饿状态，尽管它们具有负面的预后意义。RV功能障碍对肾血流动力学的直接影响的其他机制包括室间不同步和心包介导的RV-LV相互作用。

这是右室游离壁长时间收缩的结果，在舒张期早期，右室压力超负荷高于左室压，导致室间隔的矛盾运动，使得左室舒张末期充盈减少。最后，尽管右室功能是CRS血流动力学的中心决定因素，但外科模型，如Fontan手术，证明了在存在正常的LV功能和无肺血管疾病的情况下，通过绕过RV来维持CO和功能容量的能力。

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CRS患者存在多种加重心脏或肾脏损伤的非血流动力学途径，这些途径的核心是交感神经系统的激活、慢性炎症、活性氧/NO生成比例的失衡以及RAAS的持续激活。循环中肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素1(IL-1)和白介素6(IL-6)的循环水平在急性心肌梗死实验模型中升高，具有直接的心脏抑制作用，如降低左心室射血分数。尿毒症心肌病(4型CRS)以左室肥大为特征，成纤维细胞生长因子-23(FGF-23)最近被证明对其有独立的因果关系。由于左心室肥厚与毛细血管密度降低有关，特别是在中央心内膜，可以想象微血管缺血在尿毒症心脏病的进展中起作用。外周静脉充血引起的血管内皮细胞伸展导致血管内皮细胞从静止的表型转变为促炎表型，这突显了CRS患者除血流动力学影响外，减充血的重要性。最后，关于心脏和肾脏的树突状细胞之间的相互作用的数据逐步证实，这些细胞在CRS背景下的先天性和获得性免疫反应中发挥核心作用。CRS涉及的关键病理生理途径如图1所示。

3、CRS的诊断策略

心力衰竭是一种复杂的机械和神经体液综合征，导致肺和外周血液淤滞，导致努力不耐受和水肿的基本特征。心力衰竭的诊断需要存在体征和症状，以及心脏结构或功能异常的证据，在CRS中，这一要求延伸到心脏和肾脏。几种诊断工具有助于建立CRS结构和功能紊乱的特征，包括生物标记物、非侵入性成像方式、有创血流动力学监测和辅助容量测量技术，概述如下：

3.1 生物标志

心脏和肾脏损伤的生物标志物在应用于CRS的临床背景时可提供有价值的信息，并可用于指示早期心或肾损伤、修复过程和长期后遗症。它们为预测CRS、区分CRS表型和作为靶向治疗干预的标志物提供了机会。虽然心肌损伤的生物标志物(肌钙蛋白)和室壁张力(BNP/NT-proBNP[N-末端Pro-BNP])在临床实践中被常规使用，但AKI的生物标志物正在成为诊断算法中的一个额外维度。今天使用的AKI的定义与肌酐或尿量的变化有关，导致制定纠正措施的明显滞后时间为24至48小时。表2总结了CRS的关键生物标志物，基于起源部位以及在AKI、HF和CRS(如果适用)中的诊断和预后价值。

3.2 肾脏相关指标

3.2.1 肾小球滤过性和完整性的标志物

CysC和蛋白尿是CRS中肾小球滤过和完整性的生物标志物。CysC是一种13kDa的半胱氨酸蛋白酶，普遍存在于所有有核细胞中，以恒定的速度产生，自由过滤，完全重吸收，不在肾小管中分泌。在心血管健康研究中的一组慢性心力衰竭患者中，血清CysC的最高四分位(>1.55 mg/L)与经基线特征调整后的心血管死亡风险的两倍相关。在表现为AHF的患者中，血清CysC是再住院和短期和长期死亡率的一个强有力的指标，当与其他CRS生物标记物如NT-proBNP和肌钙蛋白T结合时，具有相加的预后价值。同样，在3个主要HF试验的子研究中（CHAME、GISSI-HF和Val-Hef），蛋白尿对HF患者的全原因死亡率、心血管死亡和再入院具有很强的预测价值。值得注意的是，肾小球完整性的生物标志物，如血清肌酐和CysC，在评估GFR时有不同的偏差来源，特别是在晚期CRS中。为此，测量肾小管分泌清除量可以提供肾小管分泌和过滤消除的残留溶质(如吲哚硫酸盐和对甲酚硫酸盐)的不同代谢谱，从而改进量化肾功能和给药剂量的方法，并改善心血管疾病和肾脏预后的预测。

3.2.2 肾小管损伤的标志物

尿液镜检是一种现成的临床生物标志物，在区分AKI的内在原因和AHF时血清肌酐的功能变化方面具有诊断价值。此外，基于肾小管上皮细胞和颗粒铸型数量的尿沉渣严重程度评分在预测住院期间AKI恶化方面具有预后价值。几种新的尿液生物标记物已显示出在AKI中识别肾小管损伤的前景；一些检测方法可用于体外使用，并在下面简要描述。

NGAL是一种发现于中性粒细胞颗粒中的25 kDa蛋白，由肾小管上皮细胞、心肌细胞和其他特定器官部位分泌，在CRS中被广泛研究，对急性心力衰竭和慢性心力衰竭具有诊断和预后价值。NGAL是AKI时肾脏产生的最上调的蛋白质。对10项涉及以CRS为主的患者的研究进行的荟萃分析表明，早期的血清和尿液NGAL值是透析和死亡的预测因子，曲线下的汇集面积分别为0.78和0.75。AHF患者连续测定NGAL增加了其对AKI的预测价值，NGAL从基线到峰值的变化产生了0.91的曲线下面积，而入院时NGAL的面积仅为0.69。NGAL检测在国外可用于临床，但不在美国境内。

TIMP-2(金属蛋白酶组织抑制因子-2)和IGFBP7(胰岛素样生长因子结合蛋白7)的组合，都是参与细胞损伤早期G1细胞周期停滞的管状生物标志物，可在美国用于临床。Kashani等人在通过恢复弹性改善收缩压和脉压血流动力学试验中比较了728名登记时没有AKI证据的危重患者中的TIMP-2和IGFBP7与AKI的其他生物标记物的表现。在本研究中，尿TIMP-2和IGFBP7联合检测优于已有的AKI标志物(P<0.002)。尽管TIMP-2和IGFBP7的性能已经在AKI的几种设置中得到验证，但细胞周期停滞标记与CRS之间的关系尚未被描述，也没有关于这种生物标记组合在AHF中连续测量的研究报道。AKI中有希望的肾小管损伤标志物及其在CRS中的具体作用在表2中总结。

与充血程度相关的尿液生物标志物，如BNP或NT-proBNP，可能在AHF的CRS表型和指导减充血治疗中发挥作用。也许新的AKI标志物可能具有的最关键作用是它们在区分功能性血肌酐波动和真正的AKI方面的阴性预测价值。床边的这种区别可能会影响甚至指导未来CRS的目标导向治疗；然而，管状生物标记物受到基线肾组织功能程度的影响，因此在低滤过率时可能不准确，这是这些标记物的一个重要限制。最后，在AKI-CKD连续体上代表向慢性化转变的生物标志物可能有助于从急性CRS向慢性CRS转变的表型，并有助于适当的临床治疗和预后。

3.3 CRS中的心脏标志物

2017年ACC/AHA/HFSA重点更新了2013年ACCF/AHA心力衰竭治疗指南，重申了现有的1A类建议，即在诊断/排除心力衰竭、确定预后和量化严重程度时使用BNP及其非活性切割proBNP，慢性心力衰竭患者CKD与肾功能正常的匹配患者相比，基线BNP水平更高，原因是肾清除受损(尤其是NT-proBNP)，以及慢性压力/容量超负荷和CKD相关心肌病。与无肾损害的AHF患者相比，有CRS证据的患者BNP水平也显著升高。在给予血管紧张素受体阻滞剂(ARB)/脑啡肽酶抑制剂治疗的背景下，特别是在CRS患者中，需要进一步的研究来确定对利钠肽水平波动的解释。

肿瘤致瘤性抑制因子2（ST2)是一种诱饵蛋白，由排列在左心室和主动脉流出道壁的内皮细胞在生物力学压力下产生。ST2与心肌细胞和卫星细胞上的白细胞介素33(IL-33)受体结合，不是接受有利的信号转导，而是导致心肌细胞功能障碍和组织纤维化。ST2测量在预测心力衰竭相关死亡和住院方面为利钠肽水平提供了增量价值，并且值得注意的是，其并不受肾功能影响。

高敏肌钙蛋白I和T是诊断和预测急性心肌梗死(MI)的标志物。除了它们的诊断价值，肌钙蛋白在急性失代偿性心衰时升高也有预后意义，即使在没有心肌缺血或潜在冠状动脉疾病的情况下也是如此，而且升高的水平与更高的死亡风险相关。肌钙蛋白升高的发生率随着GFR的下降而增加，持续的升高与更高的死亡风险相关。

3.4 影像学表现

多达40%的AHF住院患者存在1型CRS表型。CVP升高导致的肾脏灌流压降低以及CO减少在CRS AKI的发病机制中起着关键作用。非侵入性成像方法在建立CRS静脉充血和前向血流受损的标志物方面发挥着重要作用，是床边容易获得的临床工具。超声心动图可通过血流动力学参数，包括中心静脉压、动脉收缩压、肺毛细血管楔压/左房压和心输出量，帮助诊断充血状态。除CVP外，其他有用的超声心动图测量指标还包括与二尖瓣流入速度(E)相关的侧壁和间隔壁纵向运动。E/E’值与肺毛细血管楔压直接相关，E/E’>15与≥18毫米汞柱的肺毛细血管楔压相关.此外，超声心动图具有CRS表型特有的预后价值。在一项大型卫生保健系统的回顾性队列研究中，与没有CRS的CKD相比，急性CRS(1型和3型)与死亡风险最高。72名CRS 4型患者的存活率高于急性CRS患者。16%的2型CRS患者和20%的4型CRS患者发展为急性CRS，而14%的急性CRS患者进展为CKD或慢性心衰。LVEF降低、PA压力增加和RV内径增大独立地与CRS的发生率增加相关。

肾脏超声和肾内静脉血流模式是诊断CRS肾静脉淤血的新兴工具。Iida等73研究了肾内多普勒超声测量的肾内静脉血流模式，这些血流模式与RA压力相关，并与临床结果密切相关。在他们对217名AHF住院患者的研究队列中，54%的受试者表现出持续的肾内静脉血流模式，总是具有低RA压(大约<10mmHg)和良好的预后(1年存活率>95%)。相比之下，肾内静脉血流不连续的患者中，大约四分之一的患者或有RA压力升高(26%)，或有单相型(23%)，预后最差(1年存活率<40%)。在心力衰竭患者中，血管内扩张导致肾静脉血流明显钝化，后心脏充盈压显著增加，与利尿剂效率降低相关。其他肾血流动力学参数，如肾动脉阻力指数和肾灌注指数，虽然与中心静脉压、平均动脉压和有效肾血浆流量相关，但并不能预测CRS的临床结果。肾脏超声通过肾脏大小、回声、皮质厚度和皮髓比异常提供疾病慢性程度的信息，有助于识别从1型CRS到2型CRS的进展，或将AKI或CKD确定为CRS临床表现的主要干扰因素。

尿毒症心肌病在慢性肾脏病的进展过程中发展，甚至在临床肾功能显著下降之前就已经发生了心脏结构的细微变化。超声心动图斑点追踪结合左室应变分析可以更详细地分析正常左心室射血分数时的心肌收缩功能，并可能对包括尿毒症性心肌病(4型CRS)在内的左心室射血分数的超声心动图评估具有附加价值。在一项对40名对照组和90名慢性肾脏病患者的研究中，尽管总体上保留了EF，但慢性肾脏病患者的LV纵向收缩应变率和舒张期早期和晚期应变率显著降低(分别为-16.9±3.8%、1.6±0.5%和1.3±0.4%，而对照组的分别为-22.5±0.6%、2.3±0.2%和1.9±0.1%；均P<0.001)。Krishnasamy等人在447名受试者的单中心试验中证明，全球纵向应变是CKD全因死亡率的重要预测因子。

心脏核磁共振成像是评估心脏大小和功能及纤维化的标准无创性方法。尿毒症心肌病(4型CRS)患者的心肌纤维化通过多种机制发生，但与冠状动脉疾病无关。早期尝试用Gd增强心脏磁共振成像来表征和量化ESKD患者的心肌纤维化，结果显示以冠状动脉疾病为特征的晚期钆增强的发生率很高，但也描述了一种典型的弥漫性纤维化的非梗塞模式。由于肾源性全身纤维化的风险，在晚期CKD中使用钆的限制在最近的两项研究中被克服，与对照组相比，接受血液透析的HFpEF患者的原生T1松弛时间延长和整体纵向应变异常。晚期慢性肾功能不全患者非钆心脏磁共振的验证为识别亚临床左心功能不全开辟了新的可能性，并有很高的潜力成为未来心肾研究中表征心脏结构的工具

3.5 CRS的容量评估

在优化CRS恶性循环的过程中，液体超载是治疗的核心目标。然而，评估失代偿性心力衰竭或肾脏疾病的液体状态和确定干重和适当减充血的最佳方法仍然是一个悬而未决的问题。这一部分描述了结合临床容量状态评估可用的几种方式的作用。

3.5.1 生物阻抗矢量分析

生物阻抗矢量分析(BIVA)是一种基于电学原理的无创床边容量评估技术，该原理认为人体是一个具有给定电阻(流经细胞内和细胞外溶液的电流的相反方向)和电抗(细胞储存能量的电容)的电路。使用BIVA，可以通过在手腕背部和同侧脚踝上放置一对电极，然后向身体施加50 khz的电流来测量全身水分。BIVA以图形方式显示，因此相对水合作用以矢量长度表示。较短的矢量与容量过载相关，而较长的矢量等同于容量耗尽(图2)。BIVA在区分急诊科患者由心衰引起的呼吸困难与其他原因引起的呼吸困难方面显示出良好的结果。BIVA和BNP还被用于指导AHF患者的出院时间，在大剂量利尿剂治疗HF的情况下预防AKI，并预测有高风险再次住院和心血管死亡的患者。在最近一项使用基于生物阻抗的身体成分分析的研究中，体液超负荷的衍生测量被发现是与测量的低端和高端的死亡率有关的关键管理参数。

4、CRS的治疗策略

4.1 去充血疗法

4.1.1 利尿剂

液体滞留和充血是AHF的特征，利尿剂是有或没有CRS患者治疗的基石。利尿剂是常用的处方药(大约90%的急性心力衰竭患者)，但与许多其他得到大型临床试验数据支持的治疗心力衰竭的药物不同，利尿剂用于心力衰竭的循证最佳临床实践仍然不确定，可以立即缓解心力衰竭症状，但对短期或长期死亡率或再住院没有好处。AHA和其他机构最近支持利尿剂在心力衰竭中的使用，仅根据专家意见提出了I类建议。利尿剂治疗也是参加心衰介入临床试验的受试者的标准护理。环状利尿剂(呋塞米、布美他尼、托拉塞米)，因其在肾单位Henle环中的作用部位而得名，是心力衰竭的主要利尿剂。本节重点介绍环状利尿剂对肾脏血流动力学的影响，以及与CRS相关的利尿剂抵抗的生理学。

4.1.2 肾损伤（1型CRS）和RAAS激活与盘利尿剂相关

袢利尿剂抑制Henle环粗大升支的Na+K+2Cl−共转运体，而抑制Na+K+2Cl−主要导致钠尿和水肿状态(如HF)的体积损失。袢利尿剂的作用时间短，静脉推注和口服分别持续2-3个小时和最多6个小时。口服呋塞米具有大约50%的生物利用度，具有广泛的数值范围，解释了口服剂量的变化。静脉给药和新型皮下注射速尿确保了100%的生物利用度。托拉塞米的半衰期更长，因此需要更少的频率给药。考虑到心力衰竭患者的口服生物利用度更可预测，半衰期更长，正如几项小型研究和最近的一项荟萃分析所表明的那样，托拉塞米作为一种去充血治疗可能比呋塞米更有效。

4.1.3 利尿剂抵抗

利尿剂抵抗被定义为最终限制钠和氯化物排泄的最大利尿效果的减弱，是利尿剂使用的一种典型现象。与利尿剂使用缺乏肾脏损害相反，利尿剂抵抗与肾损害、心力衰竭后再住院风险增加和死亡率有关。

利尿剂耐药有几个因素，包括药物药代动力学和药效学、制动现象和肾小管重塑(图3)。游离的袢利尿剂必须到达粗大的升肢的尿腔，并结合到氯化物进入的位置，以抑制Na+K+2Cl−。因此，对于门诊治疗来说，口服生物利用度是一线阻力。不是所有的袢利尿剂都是一样的。布美他尼和托拉塞米的生物利用度高于呋塞米。HF和食物摄入可以延长达到峰值浓度的时间和峰值药物浓度。由于袢利尿剂95%与蛋白质结合，低蛋白血症增加了分布体积，减少了袢利尿剂促进扩散的可用性。非甾体类抗炎药和尿毒症毒素也可以竞争性地抑制药物跨近端肾小管上皮细胞的转运。

CRS相关的特定因素促进利尿剂抵抗。袢利尿剂的生物利用度相似，但CKD可减少利尿剂向管腔的排泄。CKD不限制药物进入管腔的峰值效应。总的利尿剂诱导的钠排泄在CKD中由于钠的过滤负荷减少而减少。因此，每天多次给予有效剂量可以绕过上述限制。HF还降低了药物的峰值效应，这可能是由于钠的近端重吸收增加(如RAAS激活所致)或Na+K+2Cl−表达增加所致。这些变化需要更频繁的剂量，而不是剂量的增加，以实现最大的钠排泄。

利尿剂的使用(如慢性心衰和1型或2型慢性肾功能衰竭)可在短期内导致制动现象，在长期内可导致远端肾小管肥大。制动现象指的是利尿剂的效果随着每一次连续剂量的增加而减弱。这种效果在几个小时内就能观察到，但机制尚不清楚。钠丢失被认为在近端和远端钠转运体的上调中起作用，而钠的补充可以减弱这种补偿，进而减弱制动现象。最近一项包括接受呋塞米治疗的心衰患者近端与钠重吸收指数的研究表明，远端钠转运增强，而不是近端转运，减弱了呋塞米的最大疗效。这种肾单位特有的利尿剂抵抗因素也比将袢利尿剂输送到作用部位更有意义，并形成了使用噻嗪类利尿剂来增加速尿诱导的钠排泄的理论基础。利尿剂协同作用的概念是否可以转移到HF和CRS还不确定。作为呋塞米辅助治疗心力衰竭或慢性阻塞性肺疾病的噻氮类利尿剂的大规模随机临床试验缺乏。然而，ATHENA-HF试验测试了螺内酯，与安慰剂相比，没有显示出显著的临床益处。最近的数据表明，低氯血症在服用大剂量环状利尿剂的心力衰竭患者的神经激素激活中起关键作用，这可能导致这些受试者的利尿剂抵抗。

4.1.4 利尿剂效率

利尿剂效率的概念侧重于量化肾脏对固定剂量的环形利尿剂的反应，使用净液体排出量(毫升)或体重变化(千克)(相当于每40毫克呋塞米)或连续静脉注射呋塞米的利钠反应(定义为尿钠与尿呋塞米之比)利尿效率可作为CRS的预后指标。尽管对基线和住院特征进行了调整，但在ESCAPE试验中，利尿剂效率低于中位数的患者死亡风险是利尿剂效率高于中位数的患者的近3倍。作为利尿剂有效性的另一种衡量标准，Singh等人测量了52名因持续输注速尿而住院的AHF患者的尿钠与尿呋塞米的比率。在调整后的多因素分析中，尿钠/尿速尿比值<2mmol/mg(表明利尿剂效率低)的患者在最初24小时内体重减轻和液体排出较少，死亡、心衰再住院和心脏移植的风险显著增加。此外，这些患者更有可能在去充血治疗的背景下经历肾功能恶化。因此，利尿剂效率的测量可能有助于识别出现利尿剂抵抗的个体，并识别预后较差的CRS患者的高危亚群。有必要进一步研究利尿剂效率在指导CRS靶向治疗策略中的作用

4.1.5 超滤

超滤是通过血液通过由半透材料制成的中空纤维，同时对纤维周围的空间施加负压来实现的，导致等渗液从血管内空间被移除。超滤液的成分与袢利尿剂产生的尿钠含量低得多形成对比，允许在不使用袢利尿剂的情况下缓解容量过剩，潜在的好处包括减少钾浪费，减少肾素和醛固酮释放，以及增加钠损失。因此，利尿与超滤在AHF中缓解充血的最佳模式一直是临床试验的主题，这一领域的随机试验的关键方面总结于表3。

UNLOAD试验随机选择了200名在急性心力衰竭住院24小时内服用袢利尿剂或超滤的患者。超滤组48h体重下降一次终点显著高于对照组，但两组间呼吸困难评分差异无统计学意义。超滤组的90天再住院率显著降低，这是一个次要终点。尽管两组患者在开始的48小时内发生低血压或90天时的血肌酐没有差异，但尚不清楚利尿剂组在90天后再入院次数减少的次要结果是否可以在利尿剂组中实现，因为利尿剂的剂量增加得更积极。

CARRESS-HF的研究，纳入了188名AHF和肾功能恶化的患者。在所有超滤治疗AHF的随机试验中，CARRESS-HF是唯一一项包括1型CRS患者的研究。主要终点是随机分组后96小时体重和肌酐的双变量变化。两组体重减轻差异无统计学意义。超滤组血肌酐升高0.23mg/dL，利尿组下降0.04±0.53mg/dL(P=0.003)。此外，超滤组患者的不良事件发生率较高(72%比53%；P=0.03)。

CARRESS-HF和UNLOAD之间的对比结果突出了每项研究在研究设计、患者选择和治疗算法方面的细微差别。CARRESS-HF的患者必须表现出肾功能(CRS)恶化才有资格纳入，这意味着患者的病情更严重。此外，在CARRESS-HF中，超滤方案是以固定的速率进行的，这在生理学上将记录的血浆再灌注率的下降与持续超滤进行了对比。有利尿的肾小球滤过和肾小管肌酐分泌不同于筛分系数为1的超滤法去除肌酐，可能不代表任何一种治疗方法对肾功能的实际效果。尽管存在这些问题，CARRESSHF还是强烈反对将超滤作为1型CRS患者的主要治疗手段。AUID-HF试验试图通过逐步加强的利尿算法和详细的超滤方案来解决这些批评，但由于登记缓慢，在完成治疗方案的224名患者中，90天后再入院的心衰患者减少的趋势并不显著，但超滤组的不良反应也有所增加(14.6%比5.4%；P=0.026)，试验在完成前被终止。未来有必要研究超滤在功能性利尿剂抵抗和频繁再入院的AHF患者中的作用，以了解在这些高危人群中能否取得临床和经济上有意义的结果。

4.2 神经激素调节、血管扩张剂和变力治疗

1型CRS所致的AHF的不适应性神经体液反应涉及关键的血管活性多肽，如血管加压素、内皮素和腺苷，以及对内源性利钠肽的反应减弱。此外，经常伴随心力衰竭的血流动力学损害可能与1型CRS有关。这一部分综述了影响神经激素或改善血流动力学的药理药物，这些药物已被研究用于CRS的治疗。

精氨酸加压素是一种非肽类激素，在血清渗透压升高、心脏指数降低或血容量减少的情况下由垂体后叶释放。托伐普坦是一种选择性的V2受体拮抗剂，可导致不损失钠的水肿症。EVEREST研究评估了托伐普坦在AHF和LVEF<40%中的使用情况，在两项短期试验中，托伐普坦组和安慰剂组的不良事件发生率相似，但托伐坦组的体重减轻程度更大。在长期试验中，在降低死亡率或心血管死亡和心力衰竭的组合方面没有任何益处。在TACKET-HF中，在标准化的呋塞米方案中加入托伐普坦并没有增加24小时的应答者数量，尽管体重减轻了很多。同样，SECRET of CHF试验并未显示AHF患者的呼吸困难有显著改善，这些患者选用托伐普坦有更大的潜在益处。

尽管AHF患者的钠尿肽升高，但这些物质内源性释放的血管扩张和利钠作用往往不足以克服所提到的其他神经激素的血流动力学效应。奈西立肽是一种重组BNP，具有扩张静脉、动脉和冠状动脉血管特性，可减少后负荷并增加CO，而不具有变力作用。它还导致钠尿，改善GFR，并抑制RAAS轴。Ascend-HF试验随机选择7141名AHF患者接受奈西立肽或安慰剂1-7天的静脉注射。呼吸困难改善、再住院或死亡的主要终点在两组之间没有统计学差异。奈西立肽组在6小时和24小时呼吸困难改善的共同终点在统计学上更高，但该组也有更多的低血压，在肾功能方面没有差异。ROSE-AHF试验将360名AHF患者按1：1的比例随机给予小剂量奈西立肽或多巴胺治疗，这些患者的AHF与LVEF无关，EGFR为15至60ml/min/1.73m2。在每次随机试验中，他们进一步以2：1的比例随机分为积极治疗组或安慰剂组，持续72小时。小剂量奈西立肽对72小时累积尿量的主要终点和血清CysC的变化没有显著影响，对反映减充血、肾功能或临床结果的次级终点也没有影响。

尽管理论上有吸引力，但在大型随机研究中，AHF环境中的神经激素调节未能改善难治的临床和肾脏终点。正因为如此，只有托伐普坦和奈西立肽被美国食品和药物管理局批准使用，而且它们的使用仅限于特定的临床情况。

4.3 正性肌力疗法有可能通过改善CO和减少静脉充血来改善1型CRS

特定的促肌力药，如多巴胺，具有直接的肾脏效应，可能会额外导致1型CRS的改善，但临床数据喜忧参半。变力疗法治疗AHF和降低EF的研究的一个共同主题是，尽管取得了良好的急性血流动力学效果，但由于心律失常、缺血和长期心肌功能恶化的存在，不会影响长期心血管结果。

多巴胺是一种儿茶酚胺，作用于β和α肾上腺素能受体以及肾脏的多巴胺能受体，导致心脏变力、全身血管收缩和改善肾脏血流。早期的研究支持小剂量多巴胺的肾脏保护作用；然而，随后的研究表明，在治疗AHF方面缺乏长期的临床改善。后来的研究分析显示，与左心室射血分数>40%的患者相比，左心室射血分数≤40%的患者使用多巴胺的72小时累积尿量有差异(P=0.029)(P=0.001)，但CysC的变化没有差异(P=0.001)，提示小剂量多巴胺对肾功能衰竭患者的临床效果较差。其他新型肌力调节剂，如左西孟旦(钙敏化剂和钾通道调节剂)和omecamptiv mecarbil(心肌肌球蛋白激活剂)在CRS中的数据有限。

尽管肌松药和血管扩张剂治疗已取得进展，但其在治疗急性心力衰竭和1型慢性肾功能衰竭方面的长期疗效仍有待证实。

4.4 RAAS抑制在慢性CRS中的作用

4.4.1 ACEI/ARB

尽管RAAS抑制在减缓CKD进展中的重要性已经得到了充分的证实，但在关于RAAS抑制HF的试验中，关于临床上相关的长期肾脏终点的数据很少。鉴于血管紧张素受体阻滞剂已知的血流动力学(和潜在的可逆)效应，在使用血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂和ARB的背景下，将血清肌酐的波动解释为有意义的肾脏终点在临床实践中提出了挑战。在观察数据和随机对照试验(RCT)的随机对照试验(RCT)后分析中，已经证明了ACE抑制剂在心力衰竭和肾损害患者中的益处。这些研究专门针对心力衰竭患者的门诊研究中存在的先前存在的肾损害(2型或4型CRS)，而不是与CRS急性失代偿的受试者有关。在SOLVD中，依那普利组血清肌酐升高>0.5 mg/dL的可能性高出33%，但没有关于CKD、ESKD进展或肌酐倍增的数据报道。对SOLVD合并心力衰竭和慢性肾脏病的事后分析表明，即使在CKD程度较高的受试者中，死亡也是有益的。使用依那普利后，高钾血症的总发生率为6%，与肾功能障碍的严重程度相关。然而，在Flather等人对5个ACE抑制剂在HF中的安慰剂对照RCT的荟萃分析中，尽管治疗组的AKI率在大多数情况下比安慰剂高，但很少需要停药。对8个试验的荟萃分析显示，在KT中使用RAAS抑制剂有较高的高钾血症风险。由于缺乏将这些患者纳入针对HF的随机对照试验，ACEI在透析前CKD的HF患者中的证据尚不充分。正在进行的多中心随机对照STOP-ACEI试验的住院和安全报告数据将阐明血管紧张素转换酶抑制剂在晚期CKD中的后果和相关的心肾结局。尽管慢性肾脏病和心力衰竭的ARB数据很少，但在对1,665名心力衰竭患者(EF<45%)和60ml/min/1.73m2的倾向评分分析中，使用血管紧张素转换酶抑制剂或ARB治疗可显著降低全因死亡率。由于不良事件的风险增加，已不鼓励在ACEI中添加ARB。

4.4.2 脑啡肽酶/肾素-血管紧张素抑制剂

观察肾素血管紧张素系统阻滞剂/脑啡肽酶抑制剂(沙库巴曲缬沙坦和奥马曲拉)联合应用效果的试验为研究RAAS阻滞剂和血管扩张剂与单独使用RAAS阻滞剂的联合治疗提供了极好的机会。最近的一项荟萃分析分析了HFrEF中3个试验的数据，这些试验比较了脑啡肽酶/RAAS抑制和单独抑制RAAS，包括：IMPRESS，Overture以及PAGAMIC-HF。在所有3个试验中，与ACEI相比，接受脑啡肽酶/RAAS联合抑制的患者死亡或HHF的综合结局在数值上减少，与更多的低血压、较少的肾功能障碍和高钾血症相关。在派拉蒙试验中(ARNI和ARB在保持射血分数的情况下管理心力衰竭方面的前瞻性比较)，LCZ696在更大程度上降低了NT-ProBNP、血压和心房大小，同时更大程度地保留了EGFR。在对CAMARAGE-HF的亚组分析中，尽管蛋白尿略有增加，但与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦治疗导致EGFR下降的速度较慢，包括CKD患者。HARP-III试验是一项多中心双盲随机对照试验，在414名CKD患者中比较了97/103毫克的沙库巴曲缬沙坦(每天2次)和300 mg的厄贝沙坦(每天1次)，这将是首次在有或没有蛋白尿的CKD患者中测试血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂。

4.5 醛固酮受体拮抗剂

使用ACEI/ARB实现完全抑制RAAS的长期疗效受到醛固酮逃逸现象的限制，从而导致血清醛固酮水平升高。当加入ACEI/ARB时，醛固酮受体拮抗剂(MRAs)可以提供更多的RAS抑制，具有潜在的长期心肾益处。RALES和EPHESUS证实了HFrEF的死亡率和心血管事件的降低。在Emphasis-HF试验中，33%的患者的EGFR<60ml/min/1.73m2，在EGFR<60ml/min/1.73m2的二分法患者中，依普利酮对主要复合终点对HHF或心血管死亡的影响是一致的。关于MRAS治疗晚期CKD心力衰竭(4期和5期)的安全性和有效性的数据有限。然而，在适当选择的有症状的患者中，如果有症状，BNP水平升高，1年内入院，EGFR>30ml/min/1.73m2，肌酐<2.5 mg/dL，钾<5.0mEq/L，尤其是那些BNP水平升高的患者，可以考虑使用螺内酯，同时密切监测钾和肾功能(表6)。

鉴于在HF结局试验中普遍排除了中度至重度CKD，并且缺乏关于长期肾脏结局的报道，高钾血症在慢性CRS治疗中的真正负担尚不清楚。Collins及其合作者最近在一份全国范围内的电子病历(n=1716141，钾值≥2)中证明，HF的存在增加了接受RAAS抑制剂治疗的患者高钾血症的致命风险。在这项分析中，心力衰竭、慢性肾脏病和糖尿病患者合并高血钾的总死亡率为35.7%，而对照组的死亡率为2.7%。在一项临床试验(n=16065名受试者)的荟萃分析中，MRA相关性高钾血症的发生率(9.5%)是对照组的2倍，在高钾血症受试者中，54%确实是由MRA药物引起的。将新型口服抗高钾药(帕特罗聚醋酸酯、环硅酸锆钠)加入慢性CRS的治疗中，可以最大限度地增加MRAs对ACEI/ARB的附加益处。

4.6 β-受体阻滞剂

β-受体阻滞剂已经在许多随机对照试验中进行了评估，结果表明可以改善NYHA分级和左心室射血分数，缓解症状，减轻住院负担，延长生存期。已被证明可以降低心力衰竭死亡率的β受体阻滞剂包括美托洛尔和比索洛尔(β-1受体阻滞剂)，以及卡维地洛(α-1、β-1和β-2受体阻滞剂)，并被2013年美国心脏病学会基金会/美国心脏病学会指南推荐为心力衰竭的1A类证据。由于缺乏针对慢性肾脏病患者的β阻滞剂的数据，这些药物在慢性肾脏病中的风险/益处取决于对主要随机对照试验和观察数据的事后分析。MERIT-HF研究随机选择了3991名NYHA分级为II级至IV级心衰且EF<40%的患者，分别服用美托洛尔和安慰剂。另一项分析观察了美托洛尔对EGFR>60、45至60和<45mL/min/1.73m2的影响，结果显示所有亚组均有显著益处。这些益处在EGFR<45mL/min /1.73m2的组中更为明显，HHF和死亡率降低了近60%。

4.7 2型糖尿病患者的心肾结局

心血管疾病是2型糖尿病(T2DM)患者死亡的主要原因。二甲双胍效果斐然，不仅低血糖风险低，且不会导致体重增加，并可能减少心血管事件和死亡率。因此，在改变生活方式的同时，一般建议将其作为大多数T2DM患者的一线药物治疗。然而，考虑到血糖控制对心血管结果的影响以及某些降糖药物相关的心血管风险增加，许多患者单用二甲双胍并不能达到足够的控制效果，因此经常需要第二次甚至第三次药物治疗，美国食品和药物管理局在2008年概述了新的降糖药物对心血管安全性研究的必要性。随后，几项试验报告了多类降糖药物的心血管安全性数据，包括胰升糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂、二肽基多肽酶-4(DPP-4)抑制剂和钠-葡萄糖共转运体2(SGLT-2)抑制剂，在撰写本声明时，其他试验正在进行中。在这一部分中，我们重点介绍最近报道的主要新型抗糖尿病治疗的安全性和心血管结局数据的关键方面。

4.7.1 SGLT-2抑制剂

SGLT-2抑制剂是最新的降糖疗法之一。SGLT-2抑制剂恩格列净在多中心随机心血管安全性试验EMPA-REG中显示了令人印象深刻的结果。EMPA-REG试验随机选择了7020名心血管事件风险较高的T2 DM患者接受恩格列净与安慰剂治疗。试验显示，与安慰剂相比，接受恩格列净治疗的患者心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的3点主要不良心血管事件结局。主要不良心血管事件风险的降低是由心血管死亡的38%RRR驱动的。此外，试验表明，与心力衰竭相关的住院治疗的RRR为35%，对预防首次HHF的影响较大，对流行的心力衰竭的影响较小。

虽然肾终点不是试验的主要结果，但分析了几个预先确定的肾脏结果，包括发生或恶化的肾病(进展为大量蛋白尿、血清肌酐增加一倍、开始肾脏替代治疗或死于肾脏疾病)和发生蛋白尿(尿白蛋白与肌酐比率>30mg/g)。在肾脏综合结局的事后分析中，与安慰剂相比，恩格列净与肾病发生或恶化的风险比为39%。停用研究药物后各组间经校正的eGFR平均差异，并考虑T2DM患者预期GFR下降约在4 mL/ min / 1.73 m2, CKD进展的减少可转化为延迟透析需求约1年。最后，虽然设计为安全性试验，但报告的心血管结果进行了非劣效性和优势性测试。CANVAS项目包括2个姊妹试验，旨在评估卡格列净的心血管安全性和有效性，并评估该药物的任何潜在益处与相关风险(如泌尿生殖系统感染、糖尿病酮症酸中毒、截肢和骨折)之间的平衡，CANVAS项目整合了来自2项试验的数据，共涉及10142名T2DM和高危心血管患者，他们被随机分配接受卡格列净或安慰剂。在整个研究中，与安慰剂相比，卡格列净降低了主要终点(心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的组合)。在蛋白尿的进展和EGFR持续下降40%、需要肾脏替代治疗或死于肾脏原因的综合结果方面，卡格列净也显示出可能的益处。据报道，使用卡格列净会增加截肢风险，主要是在脚趾或跖骨水平，这引发了美国食品和药物管理局(FDA)对此的药物安全沟通。在基线外周动脉疾病的人中，截肢的风险较高，在参加试验之前有截肢经历的人甚至更高。在这个连续体上，EMPAREG OUTCOME的事后分析没有显示治疗组之间的下肢截肢发生率的差异，但它受到这些不良事件的人工回顾识别的限制。最后，Verma等人报道，在EMPAREG OUTCOME对伴有外周动脉疾病的T2DM患者进行的亚分析中，两组之间下肢截肢发生率没有增加。由于肢体血运重建术可以使患有外周动脉疾病的患者免于截肢手术，因此外周动脉介入/手术的区域可用性可能解释了不同试验项目报告的截肢率的差异。目前，尚不清楚坎格列净的截肢风险是特异性的，还是扩展到该类别的药物;然而，考虑到SGLT-2抑制剂在生物学上可能的脱靶效应，包括在缺血/再灌注中管理细胞pH的钠-氢交换剂的损伤，对于有下肢缺血风险的患者，避免使用该类药物是合理的。

CVD-REAL研究是一项国际进行的观察性研究，比较了309056名在倾向匹配后新开始服用SGLT-2抑制剂或其他降糖药物的患者发生心力衰竭的风险和全因死亡。卡格列净、达格列净和恩格列净分别占SGLT-2抑制剂类总暴露时间的53%、42%和5%。与其他降糖药物相比，使用SGLT-2抑制剂与HHF、死亡和HHF或死亡发生率较低相关。这些数据表明，随机试验中看到的恩格列净的益处可能适用于广泛的T2DM患者群体。正在进行的试验包括DECLARE-TIMI 58、REFORM 、VERTIS和CREDENCE。将有助于阐明SGLT-2抑制剂对心肾代谢结果的类别和单独药物效应。

4.7.2 胰岛素治疗

4.7.2.1 GLP-1受体激动剂

GLP-1是一种在食物摄入后在肠道内分泌的促胰岛素激素，是介导两类降糖药物作用的母体化合物：GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂。在双盲LEADER试验中，9340名有高心血管风险的T2DM患者被随机分为利拉鲁肽和安慰剂两组，进行非劣势设计。在由心血管原因、非致命性心肌梗死或非致命性中风引起的首次死亡的事件时间分析中，利拉鲁肽组发生的主要综合结果显著少于安慰剂组。用司美格鲁肽评估2型糖尿病患者的心血管和其他长期结果的试验显示，司美格鲁肽显著降低了心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性中风的主要综合终点。这些有益的效果主要是由非致命性中风发生率的显著降低(39%)和非致命性心肌梗死的非显著降低(26%)驱动的，而心血管死亡率没有显著差异。此外，司美格鲁肽治疗增加了视网膜病变的并发症。Mann等人报道，在Leader试验中，利拉鲁肽显著降低了新发的持续性大量白蛋白尿、血清肌酐水平持续翻倍、ESKD或死于肾脏疾病的患者的预先指定的继发性肾脏结局。这一结果在很大程度上是由持续性大量蛋白尿新发病例的减少推动的。EXSCEL试验将14752例有或无心血管疾病的T2DM患者随机分配到每周一次的艾塞那肽或安慰剂组，中位随访时间为3.2年7356例患者中有839例，7396例患者中905例，意向治疗分析表明，每周给药一次的艾塞那肽在安全性方面不逊于安慰剂，但在疗效方面不优于安慰剂。这些结果与利塞那肽在ELIXA试验中的结果相当。而正在进行的杜拉鲁肽检测心血管安全性的研究将在未来公布结果(NCT 13944952)。

4.7.2.2 DPP-4抑制剂

首次关于DPP-4抑制剂的心血管结局试验报告了对主要不良心血管事件结局的综合效应。这些试验包括SAVOR-TIMI 53、HEAMIT以及TECOS。对SAVOR-TIMI 53试验中HHF预先指定的次级终点的分析表明，服用沙格列汀的患者患HHF的风险高于安慰剂。这种风险增加的几率在钠尿肽水平升高、既往心力衰竭或CKD的患者中最高。在对EXISIT试验中心血管死亡和心力衰竭终点的事后分析中，阿格列汀对心血管病死亡和心力衰竭住院的综合事件没有影响。在TECOS试验中，对HHF、HHF或心血管死亡以及HHF或全原因死亡综合结果的预先指定分析表明，西格列汀和安慰剂之间的这些结果没有显著差异。在这三项主要心血管结果研究中，HHF影响不一致的潜在原因包括疾病严重程度、血红蛋白A1c、样本量和CKD程度(中度至重度)的基线特征不同。其他可能性包括低血糖和P物质以及神经肽Y的降解改变，最终导致交感神经介导的血管收缩。Carmelina试验和Carolina试验将提供有关DPP-4抑制剂利格列汀的新数据。

最后，新出现的肥胖流行是导致胰岛素抵抗、高血压、血脂异常和慢性炎症等不适应因素的核心因素，亦是心肾代谢综合征的核心。肥胖和胰岛素抵抗都是HFpEF的主要风险因素，胰岛素代谢信号受损、炎症增加和一氧化氮的可获得性降低是导致舒张期机制受损的原因。类似地，肥胖与蛋白尿或肾功能受损之间存在很强的相关性，尤其是与胰岛素抵抗。针对肥胖的人群策略对于努力降低心肾代谢综合征的患病率至关重要，该综合征是全球发病率、死亡率和医疗成本的主要负担。

4.8 心脏装置疗法

4.8.1 植入式心脏复律除颤器在慢性肾脏病中的应用

鉴于慢性肾脏病在心力衰竭患者中的高患病率，反之亦然，植入式装置治疗是这一人群治疗的一部分。尽管植入心脏转复除颤器(ICD)对符合标准的心力衰竭患者的益处得到了很好的证实，但关于心力衰竭和慢性肾脏病患者的益处仍存在相互矛盾的数据。CKD一级预防ICD患者的存活率降低，以及较高的并发症发生率，包括更高的感染率和更多的出血、中心静脉狭窄和三尖瓣返流。CKD患者的除颤阈值可能高于普通人群。

4.8.2 慢性肾脏病患者的皮下ICD

鉴于与慢性肾脏病人群高度相关的ICD的并发症发生率增加，皮下ICD(S-ICD)已成为一种潜在的有吸引力的替代方案，并在试点数据中提供了类似的疗效。两个独立的单中心研究报告了在ESKD中使用S-ICD的安全性，没有设备相关感染或过度不适当电击的报道。全球EFFORTLESS S-ICD注册报告了房颤和室上性心动过速的30天和360天并发症和冲击的预定义终点。其并发症、不适当电击和中转疗效方面的中期执行率与经静脉ICD观察到的比率相当。在该登记中，在S-ICD组中，8.6%的患者在基线时患有慢性肾脏病。CKD是多形性室性心动过速或室颤治疗的独立预测因素。这些发现具有重要意义，因为与先前的研究相比，这项试验中纳入的CKD患者比例更高，并在中期时间点证明了安全性和有效性。该队列的长期随访数据将有助于确定S-ICD在慢性肾脏病人群中的作用。

4.8.3 心脏在同步化治疗

心脏再同步治疗(CRT)使用双室起搏器，以同步的方式电激活RV和LV，从而改善心室收缩，减少二尖瓣返流的程度。一项对14例中度至重度左心室收缩功能不全患者QRS增宽的随机对照试验的荟萃分析表明，CRT显著改善了LVE和生活质量，此外还将全因死亡率降低了22%。大多数随机对照试验报告的慢性肾脏病合并心力衰竭患者的数据很少。然而，观察数据和事后分析已经揭示了慢性肾脏病CRT治疗的一些结果。MIRACLE研究评估了NHYA III至IV级疾病且EF <35%的HF患者的CRT治疗。这项试验排除了血清肌酐>3 mg/dL的患者，但事后分析发现，eGFR b> 90、60 ~ 89和30 ~ 59 mL/ min / 1.73 m2组的NYHA分级和EF有所改善，二尖瓣反流减少。基线eGFR为30 ~ 59 mL/min / 1.73 m2时，eGFR的改善具有统计学意义。其他几项研究也报道了这一现象，可能表明改善灌注和减少静脉充血的有益作用。然而，尽管有这些好处，基线CKD本身的存在对CRT后的结果有负面影响，正如Bazoukis等人在一项荟萃分析中所描述的那样。在这项荟萃分析中，16项研究中有13项显示，基线CKD患者接受CRT后的全因死亡率有统计学显著性升高。此外，基线eGFR <60 mL/min /1.73 m2的患者与基线eGFR为60 mL/min /1.73 m2的患者相比，全因死亡率增加，虽然这些数据在决定慢性肾脏病患者接受CRT治疗的风险-收益情况时很重要，但与ICD相比，在CKD患者中，CRT减少住院时间和提高生活质量的好处也应该被纳入决策算法。这最终是通过多学科的心肾学协作方法实现的，以实现改善结果，减少心律失常，减轻负担，提高生活质量，同时最大限度地减少与设备相关的并发症(表7)。

4.8.4 机械循环支持与肾功能

机械循环支持设备在高危冠脉介入期间的急性心源性休克和循环支持中的使用呈指数增长，用于晚期心衰患者的目的治疗，或作为心脏移植或康复的桥梁。对短期和维持机械循环支持设备的肾脏影响的全面描述超出了本科学声明的范围；文献提供了总结。目前，缺乏各种短期机械循环支持装置对肾功能影响的随机对照数据。然而，在单中心研究中，Flaherty等人证明，在高风险经皮冠状动脉介入治疗期间，使用Impella 2.5(经皮心室辅助装置)支持可降低AKI发生率。连续与搏动左室辅助装置对肾脏形态和生理的影响已在动物模型中描述。搏动循环减少可能激活局部RAAS，这可能具有促炎作用，并可能导致血管僵硬度增加。在持续灌注的动物模型中也显示出肾皮质动脉平滑肌肥大、间质性肾炎和动脉周炎的发展。Welp等人证明，与连续血流左室辅助装置相比，使用脉动式左室辅助装置的受试者肾素和血管紧张素水平较低;然而，这一观察结果的长期临床意义尚不清楚。最后，几个临床因素影响维持机械循环支持患者的长期肾功能，包括先前存在的CKD，设备相关功能障碍或亚临床溶血，长时间左室辅助设备支持的进行性左室衰竭，以及这些设备患者的慢性适应不良神经体液变化。

4.8.5 心衰与肾移植（KT）

KT是ESKD患者的首选治疗方法，与长期透析相比，KT可以改善生活质量和改善生活质量，同时降低医疗系统的成本。心衰是ESKD患者发病和死亡的主要原因，据报道，透析患者的患病率是普通人群的12至36倍。在美国肾脏数据系统透析发病率和死亡率研究第2波中登记的1900名患者的历史队列研究中，心力衰竭发病率为71/1000人/年，HHF后3年相关死亡率为83%。de Mattos等人证明，在选择KT等待名单的人群中，EF降低与死亡率之间存在很强的相关性，因此LVEF每增加1个点，调整后死亡风险就会降低2.5%。自2005年以来，KT后HF对心血管疾病相关住院的贡献不断增加，占所有住院人数的16%，说明了KT后HF的持续负担。

4.8.5.1 KT对HFrEF的影响

在几个单中心的试验中，已经描述了移植前心力衰竭患者KT后LVEF的改善。Wali等人描述了103例LVEF值<40%(平均EF31.6±6.7%)的患者，KT评估前中位数为2例HHF。在这些队列中，51%的人有冠状动脉疾病的记录，但在移植时没有一人有诱发性缺血。根据术后EF将患者分为3组：1组EF>50%，2组EF 40%~50%，3组EF<40%。尽管术后死亡率随着基线EF降低而升高(第1组，8%；第2组，62%；第3组，62%；P<0.001)，但大多数患者的EF随着KT的改善而改善。具体来说，到KT后1年，103名患者中有72名(70%)的EF>50%，16名患者的EF提高到40%至50%。总体而言，通过多门控采集扫描，86%的患者EF改善至少5%。KT前较长的透析时间是唯一独立预测改善LVEF失败的因素。KT后尿毒症心肌病的逆转也在病例报告中被描述，包括临床上重要的EF、LV舒张末内径和二尖瓣返流程度的改善。

4.8.5.2 新发/既往存在的左心室功能障碍与移植肾预后

Lentine等人描述了在美国肾脏数据系统中获得的医疗保险KT候选人和接受者中与KT后新发HF相关的风险、预测因素和结果。在27011名KT受体(1995-2011)中，移植后12个月和36个月新发心力衰竭的累积发生率分别为10.2%和18.3%，并且在移植后早期等待名单中下降到低于经人口统计学调整的发生率。在该队列中，新生HF预测死亡和死亡审查的移植物衰竭。加拿大一项对移植后1年内无心脏疾病的638名KT受者的双中心回顾性研究报告描述了KT后新发心力衰竭和缺血性心脏病之间的危险因素、发生率和关系(中位数随访，7年)。新发心力衰竭的发生频率与新发缺血性心脏病相同(每100人年分别发生1.26和1.22个事件)，并且似乎具有相似的预后。HF的发病率明显高于Framingham队列，而缺血性心脏病的发病率则没有，这就增加了KT可能更符合加速HF状态而不是加速动脉粥样硬化的可能性。

4.8.5.3 肾脏移植中心衰的管理

关于KT受者HF的最佳药物治疗的控制数据有限。在KT的背景下，心衰的管理包括整合CKD中心衰的现有循证治疗(基于同种异体移植物功能的程度)、移植特有的因素，如免疫抑制剂的选择，以及影响患者和同种移植结果的因素，如排斥反应和移植后新发糖尿病的发展。

关于RAAS抑制的疗效和KT受者的心衰结局，有相互矛盾的证据。Paoletti等人将70名接受标准免疫抑制的KT患者随机分为三组，分别用钙调神经磷酸酶抑制剂(环孢素或他克莫司)、霉酚酸酯和类固醇治疗赖诺普利。根据改良的意向治疗分析，分析复合终点死亡、主要心血管事件、肾移植丢失或肌酐翻倍的无事件存活率。与对照组相比，血管紧张素转换酶抑制剂组无联合终点(P=0.01)和无主要心血管事件(P=0.003)的存活率显著提高，但在肾脏结局方面没有显著差异。在COX回归分析中，血管紧张素转换酶抑制剂治疗是无主要心血管事件的生存率的最强预测因素。相比之下，肾移植后坎地沙坦酯评估研究将700名KT受者随机分为坎地沙坦组和安慰剂组，由于全因死亡率、心血管发病率或移植物衰竭的主要结局发生率远低于预期，在平均20个月的随访期后提前终止。Knoll等人在一项意向治疗试验中随机选择了213名KT受试者，分别服用雷米普利和安慰剂，主要结果为全因死亡、ESKD或血肌酐翻倍。在安慰剂组和雷米普利组中，17%的患者(109例中19例)和14%(103例中的14例)发生了主要结果。在48个月时，安慰剂组和雷米普利组的主要结果分别为25%和24%；绝对风险差异，为−0.5%。雷米普利组和安慰剂组分别有14%和10%的患者在随访期间死亡，但这一死亡率的差异在统计学上没有显著意义。雷米普利组的不良反应比安慰剂组更常见。在Hireath等人对8项试验的荟萃分析中，只有1项试验特别使用心力衰竭作为主要结果。ACEI/ARB治疗与安慰剂治疗在全因死亡率方面没有观察到差异。目前，关于移植前透析方式、β阻滞剂、血管扩张剂和MRAs对KT后心衰预后的影响的数据很少，这突出了未来研究优化预后的必要性。

4.8.5.4 PH值对KT结局的影响

高血压在慢性肾脏病患者中非常普遍，并与KT后较差的预后有关。在215名接受KT的患者中，Issa等人发现，与KT前右室收缩压<50 mm Hg相比，PA>50 mm Hg与KT后死亡率的近4倍相关，平均随访时间为22.8个月。Zlotnick等人证实PH与已故供者移植后早期移植肾功能障碍有关。在638名KT受者的队列中，移植前有(无)PH的患者5年后移植物存活率较低，在研究期间发生各种原因移植物失败的可能性几乎是前者的两倍。在35例心肾联合移植受者(1996-2015)的单中心队列中，有(无)移植肾功能延迟的患者术前右室收缩压较高(45.2±13mmH对36.5±10mmHg；P=0.03)。移植后1年和3年移植肾功能延迟与平均肾小球滤过率降低之间也有显著相关性，强调了术前PH对心肾联合移植受者移植肾的短期和长期预后的影响。对于潜在的KT患者，PH的复杂性和多因素发病机制需要仔细的多学科评估，以允许在移植前检测和优化PH，因为这对KT后的预后有重大影响。图5总结了KT候选人的PH值管理的综合方法。

5、心肾医学的未来发展方向

在过去的十年里，全球在精简心肾医学的多学科方法方面取得了几大进展。这些措施包括建立疾病定义和特定命名法，了解心脏肾脏疾病中双向串扰的病理生理学，开发新的生物标记物来检测早期损伤和帮助预后，以及引入新的成像技术。引入具有临床意义的综合心肾结果，如主要不良肾心血管事件(包括心肌梗死、需要肾脏替代治疗、中风、心力衰竭、因心脏原因住院、因肾脏原因住院和死亡)和主要不良肾脏事件(包括持续肾功能受损、新的血液透析和死亡)，可以更准确地定义AKI的临床后果和不同干预措施的效果(图6)。

诸如SONG协作(肾脏学标准化结果)这样的倡议，强调在基于患者和医生优先顺序的试验中报告各种肾脏疾病的核心结果衡量标准，是对未来心肾试验结果报告的宝贵补充。然而，心脏和肾脏疾病双重负担的患者继续经历难以接受的高住院率、症状折磨和死亡率。在个人和机构层面缺乏早期协调一致的努力来确定和预防失代偿的CRS，重点仍然放在关于这一主题的个人专业观点上。撰写小组赞同需要一个专门的心肾跨学科团队，带头早期识别失代偿CRS患者，并在住院和门诊环境中联合管理适当的临床干预措施(表8)。这一合作还将监督肾病学和心脏病学研究员以及护理和联合医疗保健提供者在这两个专业之间的交叉培训，以促进对心肾交叉交谈的错综复杂的更深入了解。主要的心脏病学和肾脏病专业学会迫切需要专门针对心肾医学成果的指南和最佳临床实践模式，并需要这两个专业的研究资金专注于未来治疗的需求。实施地方和国家工作队，强调心肾疾病的质量改进措施，并引入心肾结果的国家质量基准，将有助于减少其发病率、死亡率和经济负担。最后，在心脏病学和肾脏病学的所有级别实施跨专业教育计划将有助于培训未来的医生，他们有能力以精确、临床有效和成本合理的方式诊断、治疗和预防与CRS相关的疾病负担。

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