抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎治疗研究进展

引用：王鑫, 刘维萍. 抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎治疗研究进展［J/CD］.中华肾病研究电子杂志, 2022，  11(1)：33-38.

【摘要】 

抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎（AAV）是一种以中小血管坏死性血管炎为特征的危及生命的自身免疫性疾病。目前采用的治疗策略为大剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂环磷酰胺或利妥昔单抗。总缓解率为70%~90%，但复发率很高，且激素引起的治疗相关副作用决定死亡率和长期生活质量。预防复发，同时减少不良事件的发生是AAV治疗的主要目标。最新研究表明阻断缓激肽B1受体及抑制脾酪氨酸激酶对AAV的治疗结果可能产生重大影响。本文综述了AAV的最新研究进展，为降低AAV的复发率和死亡率、提高患者生活质量探讨新的治疗手段。

【关键词】

抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎；抗中性粒细胞胞浆抗体；脾酪氨酸激酶；缓激肽B1受体

抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎（antineutrophilcytoplasmic antibody-associated vasculitis, AAV）是一种以中小血管坏死性血管炎为特征的自身免疫性疾病，包括三种疾病类型：肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis, GPA）、嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA）和显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis, MPA）。AAV是一种危及生命的全身性疾病，最常累及的器官是肾脏和肺，大多数AAV患者的诊断年龄在50~70岁之间。

抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）是诊断AAV的重要实验室指标。2017年的一项国际共识指出，高质量免疫测定蛋白酶-3（protease-3, PR3）-ANCA和髓过氧化物酶（myeloperoxidase, MPO）-ANCA是诊断ANCA相关性血管炎的首选筛查方法。一般来说，PR3-ANCA与GPA相关，MPO-ANCA主要见于MPA病例。AAV还可以通过肾组织活检进行免疫病理分类。根据2012年国际教堂山共识会议的血管炎命名法，ANCA相关性血管炎被定义为坏死性血管炎，很少或没有免疫复合物沉积，在急性期，血管炎主要表现为中性粒细胞浸润、广泛凋亡和坏死，导致核碎裂，白细胞增多，其特征是节段性纤维蛋白样坏死和新月体形成。近年来，随着对AAV发病机制的不断揭示，治疗有了突破性进展，本文就此进行综述。

一、ANCA相关性血管炎的治疗指南

改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指出AAV的治疗分为两阶段，诱导缓解期和维持缓解期。两个阶段的药物治疗是不同的。

1. 诱导缓解期：

建议对于新发 AAV，推荐糖皮质激素（glucocorticoid，GC）联合环磷酰胺（cyclophosphamide，CYC）或利妥昔单抗（rituximab，RTX）为初始诱导缓解治疗，若无重要器官受累，可直接应用吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF），见表1。如合有重要器官受累、危及生命或血肌酐急剧升高时考虑应用血浆置换。

对于CYC和RTX作为诱导缓解期治疗的选择，建议严重肾小球病变（血肌酐>354 μmol/L）可考虑应用CYC冲击治疗2次+RTX，或难以获得RTX的首选CYC。同等疗效下，静脉注射CYC治疗的安全性优于口服，故更推荐静脉注射环磷酰胺。儿童和青少年、需要考虑生育的绝经前女性和男性、身体虚弱的老人、疾病复发、GC使用受限的患者则推荐首选RTX。

2. 维持缓解期：

推荐RTX或硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）和低剂量GC用于维持治疗，见表2。

（1）GC减量+AZA，AZA逐渐减量直至完全停药缓解，建议维持治疗在18 个月到 4 年之间；

（2）RTX，停用RTX直至完全停药缓解，建议维持治疗18个月。

临床上建议对于需要依赖透析和没有任何肾外表现的患者，3个月后停止免疫抑制治疗；需要透析、血肌酐急剧增加、同时患有AAV和抗基底膜抗体综合征、弥漫性肺泡出血出现低氧血症的患者，考虑血浆置换治疗。所有接受诱导RTX维持缓解治疗的AAV患者均应口服甲氧苄啶或磺胺甲恶唑预防肺孢子虫病。

二、ANCA相关性血管炎的传统治疗

2009年欧洲风湿病学大会推荐CYC联合GC用于诱导缓解全身原发性中小血管炎（推荐等级为A），随着更多其他免疫抑制剂或者生物制剂的研究与试验，在考虑患者的病情、经济等情况的同时，越来越多可供选择的治疗进入人们的视野。现根据权威的指南及临床上常用的AAV治疗手段详细描述。

AAV传统治疗流程图见图1。

1. 糖皮质激素：

初始剂量为1 mg/（kg·d），每日最大剂量不超过60~80 mg。治疗2~4周后开始减量，维持12~18个月。

（1）低剂量：AAV大多数严重不良事件都因应用大剂量GC导致，减少GC用量有利于患者对感染的防治。低剂量GC在死亡或进展为终末期肾病方面不劣于标准剂量GC。Pepper等研究发现，严重AAV患者早期停用GC对诱导病情缓解的效果与标准治疗相同，减少长期应用GC的剂量可以显著改善患者的发病率和死亡率。

（2）短疗程：GC+CYC是AAV传统标准治疗方案。缩短GC使用时间，可降低感染风险。一项回顾性研究表明：单独使用RTX治疗需要延长大剂量GC疗程，以控制疾病活动，防止早期治疗失败。RTX和CYC联合诱导期治疗，在2周内快速停止GC是可行的,且有复发的患者在无GC的情况下应用CYC+RTX治疗成功。严重AAV患者早期停用GC对诱导缓解的效果与标准治疗一样。

2. 环磷酰胺：

日本肾脏病学会指南提示：口服和静脉治疗效果并无明显差异，但一项最大的CYCLOPS试验（每日口服与脉冲CYC治疗AAV的随机试验）得出结论，静脉应用CYC比口服副作用更少。在第1天、第15天和第29天静脉注射CYC，剂量为0.6 g/m2，然后每21d注射0.7 g/m2；对于GFR<30 ml/（min·1.73 m2）且年龄>65岁的患者可酌情减量。

3. 利妥昔单抗：

RTX是抗CD20单克隆抗体，特异性结合CD20抗原进而耗竭B细胞。在新诊断的严重肾脏受累患者中，RTX联合CYC冲击治疗可有效地诱导病情缓解，不逊于单独使用CYC冲击治疗的标准方案。MAINRITSAN试验表明，RTX在诱导重症患者病情缓解方面与CYC一样有效。在首次确诊的197例AAV患者中，RTX组64%的患者在6个月时完全缓解，CYC-AZA组53%的患者完全缓解，在12个月和18个月时，RTX组分别有48%和39%完全缓解，CYC-AZA组分别有39%和33%完全缓解。在复发的101例AAV患者中，RTX组6个月、12个月及18个月的完全缓解率分别为67%、49%和37%；CYC-AZA组分别为42%、24%和20%。提示无论是初始还是复发的AAV，RTX治疗均优于常规免疫抑制治疗，且维持治疗能更有效降低AAV的复发风险。法国血管炎研究小组（FVSG）建议RTX作为初治AAV的首选治疗方案。2019年英国风湿病学会（British Society for Rheumatology，BSR）发布了RTX用于AAV维持治疗的专家共识，以RTX诱导缓解的患者仍建议使用RTX维持缓解，建议使用剂量为500 mg或1 000 mg，每6个月1次，至少维持2年；对于既往在RTX维持治疗中有复发者，建议个体化调整用药间隔至少使用5年。可以在RTX维持治疗6～12个月后尝试逐渐停用GC。

4. 硫唑嘌呤：

2020荷兰AAV共识表示：AZA是除小剂量口服GC外维持治疗的首选药物。de Joode等研究发现，AZA治疗时间<12个月时复发风险增加，>18个月的患者60个月未出现复发的比例占65.3%，停止AZA维持治疗患者复发率高。长期应用AZA维持治疗能减少复发率。

5.甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）：

（1）诱导期：MTX在诱导期的治疗不逊于CYC，但肺部病情缓解较慢，且复发率高。故肺部受累的AAV患者不推荐选用MTX用于诱导期的治疗；

（2）维持期：接受MMF诱导治疗或不能耐受AZA和 MMF 治疗的患者，缓解期应用MTX的治疗效果不逊于CYC，但不适用于GFR<60 ml/（min·1.73 m2）的患者。

6. 吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）：

可用于轻、中度肾脏受累的AAV患者的诱导缓解期治疗，作用不亚于CYC，但复发率较高。

7. 血浆置换（plasma exchange，PLEX）：

早期的一项RCT研究发现，血浆置换联合口服CYC或GC可改善肾功能，降低患者进展为终末期肾病（end-stage kidneydisease，ESKD）的概率，使其摆脱透析的可能性更高。Walsh等长达7年的随访研究结果显示：血浆置换组352例患者中有100例（28.4%）因任何原因或ESKD死亡，对照组352例患者中有109例（31.0%）因ESKD死亡，血浆置换并不能降低死亡率及ESKD的发生率。Vimal等最新研究发现，大多数患有AAV且有严重肾功能不全［eGFR<50 ml/（min·1.73 m2）］的患者标准诱导治疗中不应包括血浆置换，对于非重度肺出血的患者，血浆置换仍可用于诱导治疗。在欧洲风湿病学大会（EULAR）/欧洲肾脏透析移植协会（ERA-EDTA）大会上提出的PEXIVAS研究表明，与常规免疫抑制治疗相比，联用血浆置换没有有利的长期疗效。合并严重肾脏疾病的AAV患者在标准诱导缓解的基础上联合血浆置换没有任何益处。      

较前的研究表明，血浆置换可以降低进展为终末期肾病的概率，用于严重肾脏病，血肌酐急剧增高及有生命危险的AAV患者。但近期多项研究发现，在标准诱导治疗中加入血浆置换并不能提高缓解率，也不能减少严重肾病的AAV患者发展为ESKD或死亡的情况，额外应用血浆置换并没有看到可观的治疗效果。

三、ANCA相关性血管炎的治疗新进展

长时间对疾病的诊治使人们逐步意识到传统治疗药物——GC、CYC的不良反应，越来越多的学者致力于改进AAV治疗方式，在治疗疾病的同时，将药物副作用最小化。随着对AAV发病机制的研究深入，针对新的靶点和途径有了更多报道（其作用位点见图2），总结如下。

1. 补体C5a受体抑制剂（avacopan）：

补体C5a是一种有效的中性粒细胞趋化剂和激动剂，可增加中性粒细胞粘附，和中性粒细胞上的C5a受体结合，激活血管内皮细胞，促进其收缩并增加血管通透性，导致中性粒细胞在细胞表面增加释放ANCA抗原，和ANCA结合刺激中性粒细胞导致呼吸爆发和脱颗粒、产生活性氧并释放携带组织因子（tissue factor, TF）和中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophilextracellular traps, NETs），随后激活凝血系统并产生凝血酶，凝血酶可以通过蛋白酶活化受体（protease-activated receptors, PARs）途径激活血小板，活化的血小板触发了AAV的补体替代途径。

Mekel 等研究发现，Avacopan对AAV的耐受性良好，在高剂量下，能缩短缓解时间；传统CYC或RTX与大剂量GC联合使用，大多数不良事件是感染，在加入Avacopan的治疗组中，感染的发生显著减少。但由于样本量较小，加入Avacopan治疗AAV可以减少感染仍有待考证。Jayne等发现，在接受CYC或RTX诱导治疗的AAV患者中，经过Avacopan 26周缓解期治疗后，与泼尼松无明显差异，但52周缓解期治疗后，Avacopan组有65.7%出现持续缓解，强的松组54.9%出现持续缓解(P<0.001)。在长期持续缓解期治疗中，Avacopan比GC更合适。有研究发现，在高剂量GC组、减少GC剂量组和不使用GC组同时加入Avacopan，治疗有效率分别为70%、86%、81%，Avacopan可以减少GC使用剂量，减少大剂量GC的副作用，甚至可以取代GC成为治疗AAV的新治疗手段。PR3-ANCA和MPO-ANCA血管炎中尿单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein 1, MCP-1)升高，相比GC，口服Avacopan能够更快地降低尿MCP-1。C5a抑制剂的应用可以减少GC的用量，在长期的持续缓解期治疗中，C5a抑制剂或许更优于GC治疗，有望成为取代GC的AAV治疗药物。

2. 针对T细胞的治疗：

T细胞活化是诱导血管炎的中心环节，且T细胞在缓解期表现出持续的激活。在炎症部位，T细胞和树突状细胞数量丰富，在多种细胞因子（如IL-17A）的影响下协调免疫反应。Th17效应T细胞被证明参与AAV的发病机制。在ANCA相关性血管炎中，IL-17A受Th17效应T细胞影响，水平升高。Gan等比较了MPO诱导的肾小球肾炎模型中，与野生型小鼠相比，敲除IL-17和IL-17受体的小鼠表现出更少的组织学损伤和更好的肾功能。

阿西巴普（abatacept）是一种选择性T细胞共刺激调节剂，与抗原递呈细胞表面的CD80或CD86结合，起到抑制T细胞活化的作用。有研究证明，Abatacept可以用于治疗足细胞B7-1过度表达介导的蛋白性肾病，Langford等发现：在非严重复发的肉芽肿性多血管炎患者中，Abatacept有着较高的缓解率，2/3的患者可以停服GC，且随访期间复发率较低。目前正在进行一项随机对照试验—Abatacept治疗复发性非严重肉芽肿性多血管炎，评估在不使用GC的情况下，阿巴西普在AAV维持期复发的情况。

3. IL-6受体抑制剂：

IL-6是B细胞的主要分化因子，可以促进巨噬细胞的原位激活、T淋巴细胞的分化和其他促炎细胞因子的合成。IL-6受体抑制剂托珠单抗（tocilizumab，TCZ）是一种人源化的抗白细胞介素6受体（IL-6R）单克隆抗体，在大血管炎（巨细胞动脉炎和大动脉炎）和成人Still病等多种自身免疫性疾病中具有广阔的应用前景。AAV患者血清IL-6水平较正常人相比显著升高，Berti等首次证明IL-6在AAV病变部位表达并积极产生，且对严重多系统性MPA患者，用TCZ治疗能够诱导疾病完全和持续缓解，并使IL-6相关的促炎细胞因子和趋化因子的循环水平正常化。抑制IL-6有望成为治疗AAV的一种手段。

4. 抗IL-5抗体：

白细胞介素-5（IL-5）是嗜酸性粒细胞活化的关键介质。美泊利单抗（mepolizumab）是一种抗IL-5抗体，可用于治疗EGPA。一项2017年的试验发现，美泊利单抗组联合GC治疗EGPA的缓解率（87%）高于单用GC（53%）。美泊利单抗是目前治疗EGPA的一个很好的选择，尤其是可以减少ANCA阴性EGPA患者的GC用量。

5. 髓过氧化物酶（MPO）抑制剂：

Antonelou等发现，在体外，MPO抑制剂（AZM198）可显著降低NETs的形成、活性氧的产生，释放人中性粒细胞肽水平，并减轻中性粒细胞介导的内皮细胞损伤。在体内，AZM198治疗可显著降低蛋白尿、肾小球血栓形成、血清肌酐和肾小球巨噬细胞浸润。PR3-ANCA患者在接受AZM198治疗后2个月的MPO水平显著降低。

6. 脾酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase，Syk）：

Syk是一种胞浆蛋白酪氨酸激酶，在大多数白细胞中表达，具有多种免疫功能。ANCA诱导的中性粒细胞Syk活化是通过IgG（FcγR）和整合素CD18的Fc受体介导的。Syk在ANCA诱导的中性粒细胞活化过程中被磷酸化。McAdoo等研究发现，Syk在早期自身免疫性血管炎中的表达上调，对Syk具有高选择性的小分子激酶抑制剂——福坦替尼（fostamatinib）的活性代谢产物R406在体外抑制ANCA诱导的大鼠白细胞炎症反应。

实验证明，应用福坦替尼可以使：

（1）血尿和蛋白尿均显著减少；

（2）单核细胞/巨噬细胞相关促炎细胞因子和酶的产生显著减少（单核细胞趋化蛋白-1［MCP-1］，C-C基序趋化因子配体3［CCL3］，Il-1β，肿瘤坏死因子-α［TNFα］）；

（3）肾内Syk表达相应降低。使用大剂量（30 mg/kg）的福坦替尼治疗可完全逆转肺出血。

Syk在早期AAV中表达上调，应用Syk抑制剂福坦替尼可以抑制ANCA诱导的炎症反应，因此在免疫复合物介导的肾小球炎症中具有治疗潜力。

7. 缓激肽B1受体（bradykininB1 receptor, B1R）：

B1R通过促进ANCA激活中性粒细胞，或通过促进ANCA激活的中性粒细胞与内皮细胞的相互作用，两者共同参与AAV的发病。活动性ANCA疾病患者的血清和肾组织中缓激肽增加，B1R阻断剂通过干预髓系细胞的运输而起到保护作用。B1R可以增强ANCA诱导的中性粒细胞-内皮细胞粘附和迁移，缺乏或被阻断时显著减少ANCA诱导的肾小球新月体坏死和白细胞内流。缺乏B1R的白细胞，MPO-ANCA诱导的肾小球中性粒细胞浸润也随之减少。巨噬细胞1抗原（macrophage-1 antigen，Mac-1）和淋巴细胞功能相关抗原-1（lymphocyte function-associated antigen 1，LFA-1）是中性粒细胞内皮粘附和迁移的重要调节因子，ANCA激活的中性粒细胞增加Mac-1的表面表达和LFA-1的脱落，而阻断B1R则降低MPO-ANCA诱导中性粒细胞表面Mac-1的表达，使LFA-1片段脱落。部分AAV患者的肾活检病理结果显示：新月体肾小球和严重间质炎症区域的B1R增加，在循环和炎性肾小球毛细血管中发现带有功能性B1R的中性粒细胞衍生微泡。

B1R通过调节中性粒细胞与内皮细胞的相互作用，在小鼠MPO-ANCA肾小球肾炎发病机制中起关键作用。B1R阻断剂能显著改善血尿等肾炎表现，提示B1R阻断剂对小鼠MPO-ANCA GN具有保护作用。药物阻断B1R可能是治疗AAV的一种全新的选择。

四、小结

目前AAV的治疗传统治疗方式具有局限性，GC及CYC的副作用以及AAV的复发仍是亟待解决的难题。RTX可以改善复发率且副作用较小，对严重的AAV患者有较好的缓解效果；补体C5a受体抑制剂可以通过抑制补体系统缓解AAV，有望取代GC。Syk抑制剂和B1R阻断剂有可能成为治疗AAV的新方式。综上所述，AAV的治疗新手段有望使病情得到缓解，并减少药物副作用及复发率。

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