bluebird基因疗法今日获突破性疗法认定
来源：药明康德、美股之家&高山小子
今日，业内知名的基因疗法公司蓝鸟生物（bluebird bio）宣布美国FDA已授予其基因疗法Lenti-D突破性疗法认定，治疗脑肾上腺脑白质营养不良（cerebral adrenoleukodystrophy，CALD）。
CALD是一类严重的遗传性神经疾病。它虽然罕见，但病情极为凶险，甚至能威胁到生命。据估计，每21000个男婴中，就有一名罹患肾上腺脑白质营养不良（ALD），而大约40%的患者会出现脑内进展，即CALD。一旦在大脑里发作，由于疾病产生的超长链脂肪酸积累就会破坏大脑神经细胞的保护性髓鞘，影响人的思维与运动能力。目前，治疗CALD的唯一方法是异体干细胞移植，但它同样有危险、甚至是致命的副作用。为此，我们还需要更多创新疗法来拯救患者的生命。
由蓝鸟生物带来的Lenti-D有望改变这一局面。这款基因疗法将正常的ABCD1基因转入到了患者自身的干细胞内，协助产生具有正常功能的ALDP酶。这些酶能有效地降解超长链脂肪酸，抑制由CALD带来的神经退行症状。
bluebird bio的研发管线
在一项2/3期临床试验中，Lenti-D的治疗潜力得到了支持。在该研究里，17名17岁以下，且无法找到干细胞供体的患者接受了Lenti-D的治疗。研究表明15名患者（88%）在Lenti-D的治疗后依旧存活，且在2年之后依旧没有严重的功能性残疾，这也达到了该研究的主要临床终点。基于这些出色的结果，美国FDA决定授予Lenti-D突破性疗法认定。之前，它也曾获得美国FDA颁发的孤儿药资格。
蓝鸟生物公司bluebird bio, Inc.(NASDAQ:BLUE)创立于1992年，前称Genetix Pharmaceuticals, Inc.，于2010年9月改为现用名，总部位于美国马萨诸塞州剑桥市，全职雇员479人，是一家临床阶段的生物技术公司，致力于为治疗严重的遗传疾病和罕见疾病开发革命性基因疗法。
蓝鸟生物目前正在重点推进以下四个特别项目：
》Lenti-D项目：治疗儿童肾上腺脑白质失养症（CALD）
》LentiGlobin项目之一：治疗β型地中海贫血症
》LentiGlobin项目之二：治疗镰刀形红细胞贫血症
》bb2121 项目：BCMA-CAR-T细胞靶向治疗多发性骨髓瘤
Lenti-D项目：
Starbeam II/III期临床试验的中期结果显示：Lenti-D治疗儿童CALD时，所有17名患者均未出现主要功能障碍，同时大部分的患者（16/17）显示神经功能稳定。在所有17名患者中，14名患者Lose分数稳定，表明脑萎缩症状减轻。蓝鸟生物计划再招募8名患者来支持他们的数据，以便在美国和欧盟监管机构备案。CALD研究可能仅需要1.5亿美元，但这或许是蓝鸟生物的一次机会，这个项目的批准将为公司平台提供急需的验证。
LentiGlobin项目：
A．治疗β型地中海贫血症
作为蓝鸟生物LentiGlobin项目的候选药物，一次性根治β型地中海贫血症是诱人的也是难以捉摸的，这是一个有待争取的一鸣惊人的机会。III期临床试验仍在继续招收非β0/β0基因型的地中海贫血症患者。这项研究的主要终点是治疗的患者达到输血独立的比例，也就是在不接受输血12个月后血红蛋白的水平至少达到9g/dL。β0/β0基因型患者的第二次III期临床试验也需尽快启动。蓝鸟生物对药物方案进行了改进（载体拷贝数达到2.9 c/dg，慢病毒载体序列阳性率达到77%）。据此，蓝鸟生物管理层乐观地认为，他们可以在合理地减少临床输血的体积以及频率的同时保证先前结果。
非β0/β0基因型患者在不接受输血12个月后血红蛋白的水平
B．治疗镰刀形红细胞贫血症
LentiGlobin治疗镰刀形红细胞贫血症项目仍在持续招募患者，目前患者人数达到29人。中期结果显示接受治疗的患者在随访时产生了8%到48%的抗镰状血红蛋白，其中只有1名患者产生了足够的抗镰状血红蛋白并且疾病相关症状消除。在安全性方面，3名患者经历了10次骨髓收获相关不良反应，6名患者在药物注射后发生过至少1次严重不良事件（SAE），但是没有证据表明不良事件与LentiGlobin药物本身相关。
最后一次随访中抗镰形血红蛋白的水平
尽管一些分析师已经迅速降低该项目的治疗效果预期，并且认为患者获得较高抗镰状血红蛋白水平的成功率较低，但是蓝鸟生物表示一种改进的药物产品有可能带来更明显的治疗效果。此外，治疗方案也参照1204号“超级反应”患者的治疗经历进行了修改以增强疗效，比如接受输血之后调节骨髓健康状态。
bb2121项目：
蓝鸟生物与新基（Celgene）联合开展的BCMA-CAR-T靶向治疗复发/难治性多发骨髓瘤的中期结果显示，bb2121细胞治疗方案非常有希望并且结果令人惊叹。试验选用3+3剂量递增设计，并且到现在为止未发现剂量相关的毒性反应。试验中未发现3级及以上的CRS或者神经毒性反应。在CAR-T细胞剂量高于5x107时出现了100%的客观反映率，患者都达到了病情完全缓解或残留病灶消除。蓝鸟生物将在剂量递增以及剂量提高两方面进行探索以确定后面两期临床试验的合适剂量方案。
CAR-T细胞回输剂量与PR关系
目前大部分的CAR项目都有着很强的功效，但是都付出了不良安全事件的代价。蓝鸟生物的这项产品表现出如此的高效和安全性，可能将成为一个真正意义上改变CAR-T治疗游戏规则的产品。最近，Juno的代号为ROCKET的JCAR015 II期临床试验因为多次出现严重神经毒性反应导致的死亡已经被终止。由于很多投资者采取观望的态度，过去的6个月Juno的估计已经下跌了30%。经过了这么多年，Juno的股价曾经一度高达65美元，如果蓝鸟生物能够保证bb2121的高效与安全性，蓝鸟生物的股价在今年将会持续高歌。蓝鸟生物对此项目一直保持乐观谨慎的态度，毕竟后面仍有很长一段路要走。
参考资料：
[1] FDA Grants Breakthrough Therapy Designation to Lenti-D™ for the Treatment of Cerebral Adrenoleukodystrophy
[2] bluebird bio官方网站
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