Autophagy | 中山大学崔隽教授团队揭示分子伴侣介导的自噬通过降解NLRP3避免过度炎症反应的新机制

NLRP3炎症小体是固有免疫系统的重要组成部分，其功能紊乱与自身炎症性疾病、神经性退行性疾病以及癌症的发生发展密切相关。NLRP3突变引起炎症小体的过度激活是类风湿性关节炎、动脉粥样硬化和糖尿病等炎症性疾病的重要危险因素，因此其活化必须被精细调控以维持免疫稳态。ABHD家族参与脂类代谢和细胞自噬等重要的生命活动，然而其对NLRP3炎症小体激活是否具有调控作用尚不明确。

近日，中山大学崔隽教授课题组在Autophagy杂志上发表题为ABHD8 antagonizes inflammation by facilitating chaperone-mediated autophagy-mediated degradation of NLRP3的研究论文，发现ABHD家族成员ABHD8通过促进NLRP3发生分子伴侣介导的自噬降解，以避免过度炎症反应发生的新机制。

该研究结合荧光共聚焦和荧光能量共振转移技术等实验技术，证实ABHD8能够与NLRP3特异性结合。研究发现ABHD8通过招募棕榈酰基转移酶ZDHHC12与NLRP3结合，介导NLRP3发生棕榈酰化修饰，增强NLRP3与分子伴侣HSC70结合，从而促进NLRP3发生分子伴侣介导的自噬降解，防止过度炎症反应的发生（图1）。进一步的研究发现ABHD8过表达可在小鼠体内抑制NLRP3炎症小体的激活和IL-1β的释放，从而抑制LPS诱导的脓毒血症，揭示ABHD8在机体中发挥防止NLRP3炎症小体过度激活的重要作用。此外，我们发现新冠病毒SARS-CoV-2的N蛋白能够抑制ABHD8与NLRP3之间的结合，从而导致过度炎症反应的发生。鉴于ABHD8对NLRP3蛋白稳定性和激活的重要调控作用，特异性靶向ABHD8的药物可能是治疗NLRP3炎症小体相关疾病的理想靶标。