心搏骤停风险预测的研究进展
心搏骤停风险预测的研究进展
心搏骤停（cardiac arrest，CA）是指各种原因所致心脏射血功能突然停止，患者随即出现意识丧失、脉搏消失、呼吸停止[1]，是一种常见的全球性公共健康安全负担疾病，其中心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）为CA最终且最严重的结局。根据发生地点不同，CA分为院外心搏骤停（out-of-hospital cardiac arrest，OHCA）和院内心搏骤停（in-hospital cardiac arrest，IHCA）。2020年美国心脏协会（AHA）心肺复苏（CPR）指南报道，美国每年有超过34.7万例成人发生OHCA，而IHCA的发生率更高达0.97%[1]。CA一旦发生，患者存活率很低，美国研究报道，OHCA存活率不足10%，而IHCA存活率仅为25%[2]。我国的情况也不容乐观，山东大学齐鲁医院牵头组织中国CA与CPR相关领域专家撰写的《中国心脏骤停与心肺复苏报告（2022年版）概要》[3]指出，目前我国CA总体发病率为97.1/10万，较10年前有上升趋势，其中我国成人IHCA发生率为0.84%，存活率仅为9.8%。且CA的预后取决于多种因素，如患者年龄、基础疾病、初始心律、旁观者CPR时间和质量、除颤时间等。医护人员对CA的识别和风险预测能力不足与病死率增加相关[4]，提高对潜在危重病的关注及识别，可减少CA及其不良预后的发生[5]。
为提高CA患者的存活率及降低不良预后的发生率，目前全球CA救治普遍遵循《AHA CPR与心血管急救指南》[6]发布的以"生存链"为核心的"线性"救治流程模式，其中早期识别是指在CA发生前或刚刚发生时，能够及时发现患者存在危险并及时启动急救流程，及早识别与风险预测是CPR救治CA生存链中的首要环节。研究显示，许多患者在发生CA前已经出现异常表现，如心慌、胸痛、气促等，但这些病情恶化征象有时被忽视或延误处理，导致错过了最佳的干预时机[7]。其次，某些生命体征和检验指标的变化可以预测CA的发生，相较于CA发生后的救治措施，早期识别与预测CA发生能让患者受益更多[8，9]。而医护人员对潜在CA识别能力不足的情况普遍存在，对CA危险因素未予控制是影响我国CA发病率和救治成功率的重要原因[10]。因此，重点关注及提高CA风险预测能力，是目前CA救治领域亟待解决的关键问题。
本文将从CA的风险预测因素、风险预测的评价指标和CA早期预警评分系统3个方面综述近年来CA风险预测的研究进展，并探讨存在的问题和未来的展望。
没有诊断，何谈复苏？10 秒钟之内的决断———心搏骤停的漏诊
1 CA的风险预测因素
1.1 患者的人口统计学信息：
年龄、性别和种族等基本人口统计学信息已被证明与CA的发生风险有关。Winther-Jensen等[11]分析丹麦2002至2014年心脏原因所致OHCA的发病率和生存率的年龄特异性趋势发现，OHCA的发病率在不同年龄组之间存在显著差异，随着年龄增长，发病率逐渐增加。SCD发生率也随年龄增长逐渐增加，大约75岁时增长最急剧[12，13]。日本一项研究显示，2001至2005年，30～64岁年龄组SCD发生率为每年17/10万，65～74岁年龄组为每年102/10万，75～84岁年龄组为每年191/10万[13]。相比之下，年轻人（通常指35岁以下）SCD发生率相对较低。一项系统回顾研究显示，在38项研究中，35岁以下人群的SCD发生率为每年1.7/10万[14]。虽然年轻人群CA和SCD发生率较低，但一项分析美国最大的国家公立医院数据库1999至2018年数据的研究表明，CA患者的平均年龄呈下降趋势。此外，不同年龄段人群发生CA的病因也有所不同。我国一项研究显示，冠心病（coronary heart disease，CAD）在SCD病例中占比最高，约为55.2%[15]。然而，在年轻患者（35岁以下）中，CAD不是发生CA或SCD的主要病因。在这个年龄段，不明原因的猝死和非缺血性心肌病占据了相当大的比例。据多项研究的数据显示，约20%～30%年轻患者的猝死是由心律失常引起的[16，17，18，19，20]。报告显示，我国4个城市（北京、郑州、深圳、珠海）OHCA患者中男性占70.9%[3]，总体来说男性患心脑血管疾病的人群比女性多，出现CA的年龄段也比女性提前。Reinier等[21]分析1 672例CA患者的数据发现，50%经历过CA的人群均在24 h前出现明显预兆，且男性与女性的症状不同，女性最明显的症状是呼吸急促，男性则为胸痛。
1.2 患者的疾病史：
国内一项研究表明，IHCA患者CPR成功率的主要影响因素包括患者基础疾病史[22]，然而在疾病因素中CAD与CA发生密切相关，除此之外，仍有许多疾病相关因素导致CA发生。多项流行病学研究表明，Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病患者发生CA的风险高于非糖尿病患者，提示糖尿病与CA风险之间存在关联，即使调整CAD和其他动脉粥样硬化风险因素后仍然存在[23，24，25，26]。糖尿病患者常伴随代谢紊乱（如高血糖、低血糖、低钾血症），这些代谢异常会改变心脏的复极储备，为心室心律失常的发生创造条件，从而导致CA发生[27]。另外糖尿病患者常伴随肥胖，肥胖与CA的风险也存在关联[28]。对美国弗雷明汉队列中5 209名参与者的分析显示，体质量指数（body mass index，BMI）>28.6 kg/m2个体发生SCD的概率更高，且相对于BMI或腰围，中心性肥胖（腰臀比）与SCD的关联性更强[29]。Kim等[25]使用韩国国家健康保险服务（Korea-National Health Insurance Service，K-NHIS）数据库进行全国范围的人群分析，探讨高血压和糖尿病（包括前期高血压和空腹血糖受损）与CA之间的关联，结果表明，高血压和糖尿病患者的CA发生率较高。睡眠呼吸暂停是一种常见的睡眠障碍，其出现与猝死的风险增加有关。Heilbrunn等[30]对22项观察性研究进行Meta分析，研究显示，患有睡眠呼吸暂停的人群发生CA的风险是无睡眠呼吸暂停人群的2倍（风险比为1.74，95%可信区间为1.44～2.10）。关于精神疾病，研究表明患有精神疾病的人群发生CA的风险较高[31]。丹麦一项人群注册研究显示，约20%的CA患者曾于一家精神病院住院，而这些人群发生CA的风险约为无精神疾病人群的4倍[31]。最近一项研究显示，在西班牙裔和拉丁裔患者群体中，慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是CA的强预测因素，提示早期发现CKD或可为降低该群体CA发生风险提供机会[32]。
1.3 其他因素：
除外患者的个体因素、合并疾病因素等相关因素，环境、社会、人文等相关因素也与CA的发生相关。近期，我国学者基于中国首个全国性、前瞻性的OHCA队列（BASIC-OHCA）和高精度暴露评价数据库，探索大气颗粒物污染和不适宜温度短期暴露对中国城市OHCA发病的影响，研究表明，大气细颗粒物和粗颗粒物、环境高温和低温均可增加OHCA的发生风险，未来气候变化还可加重相关疾病负担[33]。另外，有研究表明，较低的社会经济地位（socioeconomic status，SES）与较高的CA发生风险相关[34]。在对32项研究的系统综述中，据van Nieuwenhuizen等[34]的报道，居住在低SES地区的人群SCD发病率较高，生存率较低。研究人员从不同方面考察了衡量社会保障水平的指标，包括收入、教育程度，或两者兼而有之，具体来说，低SES人群更容易受CA影响。可能是因为低SES与其他心血管疾病风险因素（如高血压、糖尿病等）相关，以及低SES可能导致不良生活方式和环境因素[34]。
综上所述，CA的风险预测因素主要包括以下几个方面：①患者的人口统计学信息：年龄是与CA发生风险密切相关的因素，随着年龄增长，CA的发生率逐渐增加。性别也是一个重要因素，男性发生CA的风险更高。但在目前社会经济迅速发展的大环境下，由于生活压力、饮食习惯、作息时间等多种因素影响，CA发病呈年轻化趋势。提示在识别CA高危人群时不仅要关注老年人，同时也应加强对年轻人群的健康宣教与管理。②患者的疾病史：冠状动脉疾病是导致CA的主要原因，而糖尿病、高血压、肥胖、睡眠呼吸暂停、精神疾病和CKD等疾病也与CA发生风险增加相关。这对公共卫生具有重要意义，因为通过预防和控制相关慢性疾病，可以降低CA的发生风险，从而提高公众的生存率和生活质量。③其他因素：环境、社会和人文等因素也与CA的发生相关。例如，大气颗粒物污染和不适宜温度的短期暴露、低SES等都可能增加CA的风险。故在高温天气、低温天气及天气急剧变化时，应对敏感人群进行早期预警和干预，以减少CA的发病风险和负担。未来应大力限制全球变暖，尽可能缓解气候变化，以进一步减轻CA负担。以上所有风险预测因素可以帮助医护人员识别高风险人群，并及时采取相应的干预措施，以降低CA发生率。
2 CA风险预测的评价指标
2.1 心电图（ECG）：
室性心动过速（室速）、心室颤动（室颤）是CA或SCD发生风险预测中一种可识别的ECG表现，因此使用ECG参数作为CA发生风险的预测评价指标受到广泛关注。总体而言，ECG参数反映了CA或SCD发病机制的3个主要概念：心脏自主神经异常（如心率）、心室复极异常（如QTc间期、T波）和心肌异常（如纤维化、肥厚、瘢痕等），这些因素可能会增加室性心律失常的发生风险。Jouven等[35]进行了一项前瞻性研究，记录了5年间7 079名法国男性的静息心率，结果表明，心率增加与CA发生风险增加相关，心率每增加10.2次/min，CA发生风险增加28%。Aro等[36]结合ECG参数，研究开发了一种新的风险评分，并结合6个异常ECG指标，包括心率>75次/min、左心室肥厚（Sokolow-Lyon或Cornell标准）、QRS移行区延迟（≥V5导联）、宽QRS-T角（>90°）、QTc延长（男性>450 ms，女性>460 ms）、T波峰末间期延长（>89 ms），提高了模型预测CA发生风险的能力，且在进行外部验证时，该模型保持了良好的判别能力。传统的CA风险评估方法主要依靠静态ECG参数，而Pham等[37]提出了一种新的方法，即通过观察心脏功能随时间变化而引起的动态ECG变化来预测CA的发生风险。解决了传统静态ECG评估方法的局限性，可以更准确地评估个体发生CA的风险，为预防和干预CA提供了新的思路。
2.2 生物标志物：
目前国内外研究大多分析各项生物标志物与CA后生存率、预后、神经系统功能恢复情况等方面的关联。Williams等[38]收集934例OHCA患者的临床数据（包括血清乳酸水平和患者生存情况）进行统计分析和回归分析，以确定血清乳酸水平与生存率之间的关联性，研究结果表明，血清乳酸水平与OHCA患者的生存率存在显著关联，血清乳酸水平较低的CA患者生存率更高。此外，国内学者的一项研究提示，血红蛋白与红细胞分布宽度比值可以作为OHCA CPR后患者预后的预测指标，研究显示，血红蛋白与红细胞分布宽度比值与患者的预后密切相关，血红蛋白与红细胞分布宽度比值较低的患者更有可能发生不良预后，包括院内死亡[39]。该研究有助于医生在CA患者的治疗和抢救过程中作出更准确的判断和决策，对于提高患者的生存率具有重要意义。另一项研究观察OHCA患者在恢复自主循环后0、24、48、72 h的传统生物标志物（神经特异性烯醇酶和S100钙结合蛋白）及新型生物标志物〔tau蛋白、神经丝轻链（neurofilament light chain，NFL）、胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）和泛素C末端水解酶L1（ubiquitin carboxy-terminal hydrolases-L1，UCH-L1）〕，研究结果表明，所有传统和新型血清生物标志物都能够区分良好和不良神经系统结局，但新型血清生物标志物在CA后72 h的曲线下面积最高（tau蛋白为0.906，NFL为0.946，GFAP为0.875，UCH-L1为0.935），新型生物标志物在CA后72 h的预测能力更强[40]。这些新型生物标志物可以帮助医生更准确地判断患者的预后，避免不必要的医疗资源消耗。
另一方面，针对预测CA发生风险的生物标志物的研究较少。一项多中心国际合作研究收集了来自欧洲和澳大利亚10个医疗中心的748例新型冠状病毒感染患者的数据，对患者基线特征、生物标志物和ECG结果等进行详细的临床评估，创建包括急性冠状动脉综合征、心力衰竭、心源性休克、CA和有生命威胁的心律失常等重大不良心脏事件的复合主要终点，比较满足复合主要终点与未满足复合主要终点患者之间的差异，研究结果显示，肌钙蛋白和血清肌酐水平升高与重大不良心脏事件的发生相关[41]。心肌肌球蛋白结合蛋白C（cardiac myosin-binding protein C，cMyBP-C）是国际上新近发现的重要心肌损伤标志物，2021年欧洲心脏病协会发表的专家共识中提出将cMyBP-C作为诊断急性心肌梗死/损伤的新标志物[42]。研究人员将cMyBP-C与传统心肌损伤标志物心肌肌钙蛋白（cTnT、cTnI）进行比较，结果显示，cMyBP-C在心脏中的含量比cTnT和cTnI更丰富，且由人体心脏释放进入血液，可以测量更小体积的心肌损伤。与cTnT、cTnI或新RNA生物标志物相比，心肌损伤后cMyBP-C可以更早地在血液中检测到，其浓度上升更快[42]。总的来说，cMyBP-C在急性心肌梗死/损伤早期释放，且较cTnT、cTnI的敏感度更高。提示cMyBP-C有作为CA或SCD早期风险预测的生物标志物的巨大潜力，并为早期诊断和治疗提供了新的方向。国内一项研究探讨了B型钠尿肽和C-反应蛋白在急性心肌梗死诊断中的价值，研究表明，联合检测B型钠尿肽和C-反应蛋白可以提高对急性心肌梗死的诊断准确性，有助于CA或SCD早期风险的预测[43]。综上，这些生物标志物的检测可以帮助医生在患者住院期间及时识别高风险患者，并采取相应的干预措施，以降低不良心脏事件的发生率。
2.3 影像学参数：
SCD是一种严重的心脏事件，可通过植入式除颤器（implantable cardioverter-defibrillator，ICD）有效预防。目前的指南建议在左室射血分数（LVEF）≤0.35的患者中进行预防性ICD植入，其中LVEF通常使用超声心动图测量[44]。然而，大多数突发性心脏死亡患者的LVEF>0.35[45]，心脏成像技术的进展，改善了SCD风险分层的能力。van der Bijl和Bax[46]讨论了多种心脏影像学技术在SCD风险预测中的应用，提到以下几种技术：①心脏磁共振成像（cardiac magnetic resonance，CMR）：通过CMR可以获取心脏的高分辨率图像，包括心脏结构、功能和组织特征。其中，延迟增强成像可以用于检测心肌纤维化和瘢痕组织，从而评估心脏病变的严重程度和预测心律失常的风险。②超声心动图：超声心动图是一种无创的心脏影像学技术，可以评估心脏的结构和功能。文章提到了应变超声心动图和左房容积指数的应用，可以提供心脏收缩和舒张功能的信息，并在预测心律失常风险方面具有增量预测价值。③ T1映射：T1映射是一种CMR技术，可以评估心肌组织的水分含量和纤维化程度。这项研究对于SCD风险分层中多模态成像技术的应用进行了更新。通过使用多模态心脏成像技术，可以更好地评估LVEF>0.35患者的SCD风险，并为ICD植入提供指导。然而，未来的研究需要进一步探讨各种成像技术和参数的相对优势，以确定哪种技术具有最高的实用性，并且需要更多的成像引导的结果数据来支持其临床应用。
3 CA早期预警评分系统
CA早期预警评分系统是一种基于生命体征参数的标准化评分模型，旨在帮助早期发现住院患者的CA发生风险。目前国际上大多已实行基于早期预警系统及快速反应系统（rapid response system，RRS）模式的IHCA预警体系，旨在促进对病情恶化患者的早期识别、转运及快速响应。美国一项涉及378家医院的调查研究显示，81%的医院建设有专门的CA团队[40]。预警系统则通过使用监测系统来实时监测、跟踪患者病情，监测指标主要纳入生命体征、症状等，如收缩压、脉搏、呼吸频率、尿量、体温和意识水平等，当达到触发临界值或标准时，提示患者出现病情恶化，则予以报警并启动早期干预。通过对IHCA患者进行统一管理，显著提高了IHCA抢救成功率[47]。
3.1 传统的CA早期预警评分系统：
传统的CA早期预警评分系统主要采用早期预警评分（early warning score，EWS）、国家早期预警评分（national early warning score，NEWS）、心搏骤停风险分类（cardiac arrest risk triage，CART）和电子心搏骤停风险分类（electronic cardiac arrest risk triage，eCART）。目前英国、美国等国家建立了基于EWS、CART的IHCA预警评分系统，这些预警评分系统的应用降低了IHCA的发生率和院内病死率[48]。但也存在一定的局限性，研究场景主要在重症监护病房（intensive care unit，ICU），纳入病种相对单一，且临床应用敏感度和特异度不高[49]。同时在CA患者预后的预测方面，目前也存在相应的早期预警评分系统。复苏后良好结局评分（goodoutcome following attempted resuscitation，GO-FAR）是基于大规模回顾性研究资料开发的，并已在欧洲和韩国人群中得到验证，能较好地预测IHCA患者的神经功能预后。此前，我国尚无研究报道证实其实用性和有效性。任艳等[50]验证了GO-FAR评分在中国人群中预测IHCA患者神经功能预后的临床价值，研究结果表明，GO-FAR评分增加而良好神经功能预后发生率降低，为临床医生提供了一个简单且有效的工具，可帮助预测IHCA患者的神经功能预后，并为治疗决策提供重要参考。
3.2 基于人工智能的CA早期预警评分系统：
近年来随着人工智能技术、信息技术的发展，其已能对体量庞大、类型多样的医疗数据进行深度挖掘和分析，探索疾病与相关参数的深层次联系，为医疗行为提供风险预警、决策支持及个性化建议，已在医疗多个领域应用。迄今为止，人工智能在CA领域的应用包括CA风险预测、CA快速识别、指导CPR等[51]，其中预警系统开发是人工智能技术在CA研究中的重点。将预警模型建立在大数据及人工智能技术之上，自动实时监测患者信息，实现了对IHCA的早期、动态识别和自动化预警。人工智能技术以数据驱动的方式，对患者的临床特征、检验结果、ECG、超声、放射影像学等多种数据进行综合学习，自动提取与CA相关的信息，对其特征值进行分析，并不断优化算法，从而实现对CA更为精准地预测，其预测CA的敏感度和特异度较传统评分系统有了很大地提升[52，53]。人工智能算法的预测期在CA发生前30 min～24 h[53，54]，实现了对CA的超前预警。
目前预警系统开发研究多数基于机器学习（machine learning，ML）技术。ML技术具有自我学习和自我完善的能力，能在不断评估样本预测结局的过程中，自动校正预测结局与实际临床结果之间的误差，临床预测结局的准确度、敏感度也越高[55]。深度学习（deep learning，DL）技术是机器学习技术重要分支，包括多层感知机（multi-layer perception，MLP）、循环神经网络（recurrent neural network，RNN）、卷积神经网络（convolutional neural network，CNN）等技术，对连续性数据、图像数据具有较强的特征提取能力，如利用ECG数据识别与心脏结构或功能异常相关的微小变化，包括心律失常、心脏瓣膜病、缺血性心脏病等[56]。Kwon等[57]采用DL算法对住院患者的ECG进行分析，建立了能够预测住院患者24 h内CA发生风险的预测模型，并将该算法置入可穿戴设备应用于临床实际场景。与预警评分相比，DL预警系统检测到的CA增加了50%～78%[52，53，54，55]。Song等[58]则应用双变量Logistic回归技术开发了一种基于患者家族史、既往病史、住院后血化验结果等因素的早期预警模型来识别高危CA患者。
快速反应系统（rapid response system，RRS）已在美国、加拿大、澳大利亚、英国等欧美发达国家医院被广泛应用，其主要目的是在IHCA之前就派遣专门的救治团队，即快速反应团队（rapid response team，RRT），针对预警事件进行有效干预，从而降低IHCA的发生率和病死率[59]。徐兰娟等[60]建立重症快速拓展团队（critical rapid outreach team，CROT）系统，并评估该系统对院内复苏患者神经功能预后的影响，研究显示，CROT系统能够显著改善患者的神经功能预后，降低预后不良比例。表明CROT系统在提高院内抢救效果和质量方面具有积极作用，为改善心、肺、脑复苏效果提供了新的途径和思路。同时RRS的触发对整个系统的有效实施十分重要。临床上RRS的触发、启动，由最初的人工、单一瞬时的床旁生命体征监测到目前基于预警评分标准的智能自动化启动，其对潜在CA患者识别的准确性有所提升，启动的及时性能也在不断提高。Pimentel等[61]通过ML技术建立并验证全院预警系统，纳入年龄、生命体征、实验室检查、基础疾病等数据构建模型，结果显示，该系统能够提前识别42%的CA及非计划转入ICU患者，对比其他评分系统预警效能更高，如NEWS、eCART等仅能识别22%的患者。国外已有不少相关研究并应用于临床[5，61]；而国内关于人工智能CA预警的研究不多，研究场景主要在ICU，纳入病种相对单一[62]。
4 小结与展望
未来，CA的风险预测研究将继续发展和改进。随着人工智能和ML技术的不断进步，基于人工智能的CA早期预警评分系统将更为精确和可靠。这些系统将能够通过综合分析患者的临床特征、生命体征参数、ECG、超声和影像学等多种数据，实现对CA发生风险的准确预测。目前我国缺乏普通病房CA预警模型研究，缺乏医院全区域全病种覆盖研究，亟需构建院内全区域全病种覆盖的CA早期多点触发预警模型。同时，生物标志物的研究也将继续深入，寻找更具预测价值的指标，以帮助医生更好地评估患者的风险和预后。此外，随着心脏影像学技术的不断发展，将有更多的方法和参数用于评估心脏结构和功能，从而提高对CA发生风险的预测能力。总的来说，未来的展望是通过综合应用人工智能、新型生物标志物和先进影像学等技术，实现对CA发生风险更准确、更早期的预测，从而提高患者的存活率并改善预后。
引用: 李振源, 樊麦英, 晏锡泉, 等. 心搏骤停风险预测的研究进展 [J] . 中华危重病急救医学, 2024, 36(3) : 320-325.