静脉回流曲线在休克患者血流动力学干预中的应用
一个多世纪前，Frank和Starling阐明心脏输出与前负荷的关系以后，随着对心脏泵功能和全身血流动力学研究的深入，发现由于人体的血液循环是一条封闭的环路，心脏泵出的血液全部来源于右心房接收的静脉回流（VR）血液，没有VR，心脏将无法射出血液，右房压（Pra）升高时，回流到心脏的血液将会减少。20世纪50年代，Guyton提出了心排血量（CO）与VR的平衡学说，认为CO除受心率、收缩力和后负荷影响以外，还受VR的影响，VR的驱动力是外周静脉压力与Pra之间的压力梯度（图1）。
血流动力学不稳定的休克患者往往缺乏充分的CO来满足组织器官灌注需求。液体复苏通过增加VR而增加CO，最终达到维持对重要器官氧输送的目的。但是过多的液体负荷会引起全身及肺的水肿，延长住院时间，甚至增加病死率；血管活性药物、机械通气或许可改善血流动力学，是不能耐受液体负荷或容量无反应患者另一种极为重要的治疗方法。无论何种治疗，以血流动力学目标为导向至关重要。VR曲线的测量及分析可以使临床医师更加熟悉休克患者血流动力学生理学变化。本综述旨在阐述和总结VR曲线在休克患者血流动力学干预时的应用。
1 影响VR的因素
静脉系统是外周血回流至心脏的管路，约64%～70%的血液位于周围静脉系统，特别是内脏血管周围没有筋膜和实体组织的限制，属于高顺应性血管，该特点使其成为理想的容量储器，并在容量发生变化时，通过一系列代偿机制增加VR以保证右心充盈。心脏的泵功能是将密闭循环环路中压力最低点（右心房），通过肺循环，提高至压力最高点（主动脉），二者之间的压力梯度维系着全身血液循环流动，满足全身组织器官的灌注。全身循环系统是两个串联的独立循环组成的封闭管路结构，驱动整体循环的心脏实际上是通过肺循环实现与体循环的交互，左心排血量必然受到其上游VR与右心舒缩、肺循环血管阻力、左心自身舒缩及下游体循环的影响。右心通过改变Pra影响VR压力梯度，调节静脉回心血流。因此，无论是调节上游的液体容量，还是下游体循环的血管张力，以及左右心之间的肺循环，都会影响CO和VR。
1.1 全身平均充盈压（Pmsf）：
Pmsf的概念可以追溯到100多年前，1894年Bayliss和Starling通过在实验犬模型中刺激迷走神经诱发心搏骤停，发现当全身循环短暂停止时，动脉压下降，静脉压升高，全身血管内的压力趋于平衡时的压力就是Pmsf，主要来源于静脉系统血管的弹性回缩力，是VR的主要驱动力，并推测由于静脉系统巨大的容量，Pmsf压力点位于循环静脉系统一侧，不受平均动脉压（MAP）影响的。因此，Pmsf代表VR的上游压力，Pra代表下游压力（右心室的前负荷），根据Poiseuille定律，VR与二者形成的压力梯度成正比，与静脉血管阻力（Rv）成反比（公式一），Jansen等测量血容量正常者的Pmsf值约为8～10 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。
1.2 张力性容量（Vs）和非张力性容量（Vu）：
血容量分为两部分，当全身循环停止时，充满血管而不引起血管跨壁压力变化的容量为Vu，此时血容量并不能引起VR，继续增加血管内容量，使血管壁受牵拉引起弹性回缩，VR开始，这部分增加的容量即Vs，产生的压力就是Pmsf。Pmsf与Vs成正比，与全身血管顺应性（C）成反比（公式二），该顺应性近似等于静脉系统的顺应性，因此，Pmsf可通过Vs与包含心脏的全身循环系统顺应性的比值获得。从公式二中可以看出，改变Pmsf可通过改变循环总血量（Vt）或Vs与Vu的比例来实现。理想状态下，血容量的增减可改变Vt与Vs，而不影响Vu；交感神经兴奋、儿茶酚胺释放可增加血管平滑肌紧张度，促使Vu向Vs转变，外源性容量扩张增加Vs，均可改变Vs与Vu的比例，以提高Pmsf，最终影响VR。有人推测，Vs占人体全部血容量的20%～30%，大约为（12.5±12.1）mL/kg，一个体重60 kg的人，通过交感神经兴奋可以增加大约500 mL的Vs，快速输注1 000 mL液体可以使Pmsf提高5.3 mmHg。
1.3 Rv：
Poiseuille定律中（公式一），Rv与血管长度（l）、黏滞系数（n）成正比，与半径（r）的4次方成反比。从公式一可以看出，阻力增加时，若VR压力梯度（分子）不变，则VR减少。全身静脉血管可以根据不同的生理学作用进行分类：首先，根据血流速分为快流速血管和慢流速血管。前者流速快，血管短，阻力低，血管容积小（如肾脏血管）；后者流速慢，血管长，阻力高，血管容积大（如皮肤血管）。其次，根据容积和阻力的不同分为容量血管及阻力血管。前者血管总横截面积大，血管容积大，对血管阻力的影响较小（如小静脉和微静脉）；后者血管总横截面积小，血管容积小，对血管阻力的影响较大（如大静脉和腔静脉）。改变自主神经张力或使用缩、扩血管药物，对不同血管上不同受体的作用不同，所导致的生理学作用也不尽相同。当使用缩血管药物或自主神经张力提高，快流速血管开放，慢流速血管关闭，血液重新分布，Vu向Vs转变，Pmsf增高，Rv下降。同时，富含α受体的容量血管（门脉前内脏血管）收缩，血管内径减小，生理学作用改变Vs/Vt比例，对阻力影响微弱，以Pmsf升高为主，而富含α、β受体的阻力血管（下腔静脉、肝静脉）收缩，血管内径减小，对阻力影响高于对Pmsf的影响，以Rv增加为主。自主神经张力下降和扩血管药物的作用与此相反。另外，当大量输注晶体液时，Rv随着血液黏稠度下降而下降，VR增加。
2 VR曲线和右心功能曲线（图2）
1957年，Guyton等通过动物实验观察不同Pra下VR的变化，绘制出著名的VR曲线（图2A），Pra与VR之间为函数关系。当Rv、C、Vs稳定不变时，随着Pra的下降，VR压力梯度增大，VR随之增加。但是VR不能无限增加，当Pra下降到小于周围组织压力（如用力呼吸的吸气相，胸内压急剧下降，通过跨壁传导，使Pra明显低于大气压），这时下腔静脉发生类似于阻力阀的血管塌陷现象，使VR受限，这种现象导致Pra下降到某一数值时，VR不再升高并保持常数不变，换句话说，最大VR发生在Pra≤0时。随着Pra的逐渐升高，VR压力梯度逐渐降低至0时（Pmsf－Pra＝0），VR为0，此时CO也为0，全身血液循环系统压力趋于相同，VR曲线与横轴的交点即为Pmsf。VR曲线的斜率等于VR/（Pmsf－Pra），而根据公式一得出Rv等于斜率的倒数。由于VR和CO处于密闭的循环管路中，稳态下，VR必然等于CO，Guyton使用Pra作为因变量，同时将VR和右心功能曲线（以下简称CO曲线）标绘在同一坐标下组成VR-CO曲线，两条曲线的交点（A点，以下称为VR-CO交点）即为当前Pra与Pmsf形成压力梯度下的实际循环血流量，既反映心脏泵功能（主要反映右心功能，依赖于心率、节律、收缩力和后负荷），又反映静脉系统血液回流功能（依赖于Pmsf、Vs、Rv）。VR曲线受Pmsf、Rv影响，Pmsf增加时，曲线平行右移，Rv增加时，曲线斜率下降，变得平坦。此外，自主呼吸也可以通过心肺交互作用改变Pra而影响CO。当心肌收缩力增强或心室后负荷下降时，CO曲线变陡，反之则变平坦。当VR-CO交点位于VR曲线的斜支，心功能增强，使心功能曲线向左上移动，提高VR继而增加CO；当交点位于VR曲线的平支，心肌收缩力增强并不能带来VR的提高；同样，VR-CO交点如果位于CO曲线的平坦区，即使通过扩容提高Pmsf使VR曲线右移，也不能带来CO较大的提高，此时也称之为容量无反应。Guyton的理论核心是心脏通过舒缩作用改变Pra来调控VR，并最终实现对CO的调节，同时趋于将回流心脏的血液通过心脏泵出，以补充因静脉血回流心脏而失去的血管内容量并维持Pmsf。
3 不同治疗干预对VR-CO曲线的影响
3.1 液体复苏：
液体复苏提高CO的理论基础是，假设在经典的Starling曲线上，每搏量（SV）随着前负荷的升高而升高，解释这一原理还应考虑VR的因素。扩容通过增加Vs和Vt来提高Pmsf，VR曲线平行右移（图2B），VR-CO交点在纵坐标的投影升高（A点至B点）；当使用非红细胞液体（晶体液和胶体液）时，不仅提升Pmsf，还使血液黏稠度和血细胞比容下降，Rv降低，VR曲线变得陡峭（B点至C点）；肺血管阻力下降使右心后负荷下降，CO曲线变陡（C点至D点）。因此，扩容的实质是通过改变Vs来提高Pmsf并降低Rv，从而增加VR，这才是液体复苏时CO升高的根本原因。
3.2 血管活性药物：
缩血管药物，如苯肾上腺素通过α肾上腺素能受体，垂体后叶素通过V1受体产生血管收缩效应。首先，阻力血管收缩增加Rv（图2C），VR曲线斜率下降，变得平坦（A点至B点）；其次，容量血管收缩，Vs/Vu比例升高，Pmsf升高，VR曲线平行右移（B点至C点）；因同时增加肺血管阻力而增加右心后负荷，CO曲线变平坦（C点至D点），最终VR-CO交点提升不明显，Pra却升高。因此，不宜单独使用苯肾上腺素或垂体后叶素，同时也是单独使用Pra预测CO和容量反应性不合适的原因所在。去甲肾上腺素和多巴胺有所不同（图2C），去甲肾上腺素具有较强的α受体和中等β受体激动作用，多巴胺的药效随剂量的变化而变化，小剂量通过多巴胺受体，大剂量通过α、β1和β2受体发挥作用。首先，兴奋α受体产生缩血管作用，不仅使动脉收缩提高MAP和小动脉临界闭合压，同时静脉收缩使Rv升高（A点至B点），以及相比苯肾上腺素或垂体后叶素更强的缩血管作用使Vs/Vu比例升高幅度更大，提高Pmsf，抵消Rv升高对VR的消极作用，C'点高于C点（B点至C'点）；其次，β受体激动使心肌收缩力增强，以及对肺血管的收缩作用弱于周围血管使右心室后负荷在净效应下相对降低，使CO曲线变陡（C'点至D'点）。因此，由于缩血管强度更强，VR-CO交点升高的同时Pra无明显升高，甚至降低。多巴酚丁胺主要激动β受体而α受体作用较弱，通过β2受体扩张内脏血管降低Rv（图2D），VR曲线变陡（A点至B点），该作用同时降低Vs/Vu比例使Pmsf降低，VR曲线平行左移（B点至C点）；值得一提的是，Pmsf下降对VR的影响一方面被Rv下降补偿，另一方面多巴酚丁胺较弱的α1受体激活作用使周围血管收缩来提高Pmsf，因此VR-CO交点不会明显下降。最后通过较强的β1受体激动作用增强心肌收缩力，CO曲线向左上移动（C点至D点），最终VR-CO交点升高而Pra可能下降。
3.3 机械通气：
尽管机械通气并不是危重患者血流动力学失稳时的直接干预手段，但此类患者大多需要机械通气支持，不可避免地影响位于左右心之间的肺循环血管和胸内压，因此一并阐述。越接近功能残气量的肺容积，对肺血管阻力的影响越小。无论是机械通气引起肺过度膨胀还是可能存在肺不张，均会增加肺血管阻力和右心室后负荷，加之胸内压增高使心室壁顺应性降低，最终CO曲线向右下移动 （图2A，A点至B点）。正压通气还可通过提高胸内压促使膈肌下移，增加的腹压，使腹部静脉血由Vu向Vs转变，最终提高Pmsf ，VR曲线平行右移（B点至C点）。正常血容量或高血容量下，正压通气时Rv影响很小，可通过提高Pmsf而改善心脏前负荷；低血容量下，胸内腔静脉因正压通气而塌陷更加明显，Rv升高，VR-CO交点下降的同时Pra升高。正因为复杂的心肺交互作用，机械通气时，VR-CO交点的变化也变得非常复杂。出于减少对肺血管阻力、心室壁顺应性，胸内腔静脉产生不良影响的目的，很多指南均推荐保护性肺通气策略以尽量减少对血流动力学的干扰。
4 不同休克状态及干预下VR-CO曲线的变化
4.1 分布性休克：
分布性休克以小动静脉扩张，血液异常分布为特征，除过敏、急性肾上腺皮质功能不全、舒血管药物中毒等疾病外，感染性休克是引起分布性休克的最常见的疾病之一。严重感染导致炎症级联反应激活，大量细胞因子释放，介导一氧化氮合酶（NOS）上调产生一氧化氮（NO），导致心肌抑制、全身血管平滑机松弛、血管床容积增加[55]等一系列变化，使Pmsf和Rv降低，VR下降。首先，尚未进行液体复苏时，因血管容积扩张和血液分流，Vu增加，Vs/Vu比例减小，同时经口摄入减少、组织渗出、不显性失水造成Vt和Vs下降，Pmsf明显降低（图2E，A点至B点）。血液向低阻力的容量血管分流和血管扩张又会使Rv下降，VR曲线变陡（B点至C点），但是Rv的下降不足以抵消Pmsf减小引起的VR降低。在未得到充分液体复苏之前，由于感染诱导的心肌收缩舒张功能障碍，SV可能下降或不变，但依靠交感神经兴奋和内源性儿茶酚胺释放增加，心率代偿性增快，使CO并无明显下降，甚至增加 （C点至D点）。充分的液体复苏后，明显增加Vt和Vs甚至使Pmsf恢复到正常，加上血液稀释，Rv下降（D点至E点）。即使绝大多数感染性休克患者因不同程度的心肌损伤而出现心功能不全，由于代偿性心率增快、血管扩张和液体输注导致血液稀释，黏稠度下降使Rv下降，以及充分液体复苏后Vs的恢复，掩盖了心肌收缩功能下降，表现为VR-CO交点不降反升（A点至E点）的高动力循环状态。另外，在充分液体复苏之后，仍然存在组织低灌注或有液体过负荷组织水肿的风险时，可能更需要血管活性药物来收缩容量血管，促使Vu向Vs转变来提高Pmsf，这也是感染性休克时使用血管收缩药物或正性肌力药物的理论基础。需要特别指出，此时因高动力循环，肺循环往往处于过负荷的应激状态，血管通透性增加，极易出现静水压增高型肺水肿。
4.2 心源性休克：
无论是心肌收缩力下降、心律失常还是瓣膜疾病引起的心源性休克，均可出现Pra升高、CO下降，CO曲线向右下移动，Pra升高致VR压力梯度（Pmsf－Pra）下降，VR降低（图2F，A点至B点）。心力衰竭时，交感神经兴奋，内源性儿茶酚胺释放和液体复苏均可以通过升高Vs而提升Pmsf，使VR曲线平行右移，但是因为CO曲线变得更加平坦，因此Pmsf的升高对VR增加效力有限（B点至C点），Pra升高的同时，液体复苏以引起组织（肺）水肿为代价，受益有限，因此在心力衰竭治疗中，常常依靠正性肌力药物和血管活性药物。多巴酚丁胺通过β1受体增加心肌收缩力、轻度肺循环血管扩张降低右室后负荷，使CO曲线向左上移动（C点至D点）；通过β2受体作用扩张内脏静脉使血管阻力下降，VR曲线斜率变大使VR-CO交点略有升高（D点至E点）。多巴胺和去甲肾上腺素通过强烈的α受体激动作用增加血管张力，提高Vs/Vt比例和Rv（Rv增加左心后负荷可能抵消部分β1受体正性肌力作用），相比多巴酚丁胺，由于去甲肾上腺素具有更强的缩血管作用，提高VR-CO交点的同时，Pra变化并不大。
4.3 低血容量休克：
急性容量丢失，未发生代偿反应之前，以Vt和Vs下降为主，Pmsf下降，VR曲线平行向左移动，VR-CO交点降低（图2G，A点至B点）。很快机体产生如下几种代偿方式：交感神经兴奋和内源性儿茶酚胺增多，一方面增加心肌收缩力，CO曲线向左上移动（B点至C点）；另一方面收缩容量血管，促使Vu向Vs转换；组织液向血管内转移的"自身输血"作用和治疗中的液体复苏都可以提升Pmsf，使VR曲线平行向右移动（C点至D点）；补液扩容使血细胞比容下降导致血液稀释，血液黏稠度下降，Rv下降，VR曲线斜率增加（D点至E点），最后VR-CO交点上调（A点至E点），维持CO。值得注意的是，由于Vu向Vs的转换可部分恢复Pmsf，以此可以解释轻度失血患者液体复苏之前能够保持正常的CO和血压，无心肌抑制时甚至可以超过发病前的水平，而当进行麻醉镇静后，CO和MAP则迅速下降的原因，因为此时患者的容量自身调节功能储备下降，同时麻醉诱导药物对心肌收缩的抑制作用抵消了交感神经兴奋的代偿作用。当代偿不足出现休克时，由于VR不足，正性肌力药物提高CO的效力有限。因此，低血容量休克只有通过充分的液体复苏，继而血管活性药物促使Vu向Vs转变，才能有效提高VR-CO交点。
4.4 梗阻性休克：
肺栓塞、心包填塞、张力性气胸是梗阻性休克最常见的病因。发生张力性气胸时，胸内压高于Pra，VR梯度的下游压力变为胸内压，成为影响VR的主要制约因素，VR最大值转为由胸内压决定，因此VR曲线的折点压力升高，当Rv和Pmsf不变时，VR-CO交点下降（图2H，A点至B点）。胸内压的升高使心室顺应性下降，舒张期充盈减少，CO曲线向右下移动；低氧血症使肺循环阻力升高，右心后负荷增加，CO曲线继续恶化（B点至C点），增高的胸内压还会压迫胸腔内大静脉，引起Rv增高，VR曲线变得平缓（C点至D点），最终VR-CO交点明显下降以致休克的出现。即使液体复苏增加Pmsf（D点至E点），正性肌力药物提高心肌收缩力，提升VR-CO交点的效果并不令人满意，此时降低胸内压是治疗关键。急性肺栓塞时，由于栓子嵌顿和缺氧促使肺动脉压力迅速升高，肺血管阻力增高，右心后负荷加重，Pra升高，VR压力梯度下降等原因，最终VR-CO交点下降（A点至E点）。
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