“好一朵美丽的茉莉花，芬芳美丽满枝桠”，这是许多人都非常熟悉的中国风歌词。这几年茉莉备受人们的宠爱，有商家将茉莉花串成手链，也有商家将茉莉花放入奶茶甚至豆浆中作为佐料。植物学家一般认为茉莉原产于印度，在西汉时传入中国。由于茉莉性喜温暖湿润，因此它最早最初种植于广东和福建一代。中国科学院深圳先进技术研究院研究员，正是一位生活在广东的科研工作者，而她和茉莉也有着莫名的缘分。不过在她的手中“茉莉”不再以花朵的形式存在，而是以化合物和气味的方式存在。前不久，她和同事在酿酒酵母中合成了植物激素茉莉酸，首次构建了可用于合成茉莉酸类化合物的酵母细胞工厂。该工厂不仅在生产上不受时令限制，而且具备可被规模化放大的特点。针对茉莉酸类化合物的高效、绿色可持续生产来说，这一成果提供了一项新方法。同时，针对茉莉酸的合成过程，他们鉴定出了多种结构异构体。这为深入理解茉莉酸合成途径的多样性和调控机制提供了重要线索，也为进一步优化酵母细胞工厂的茉莉酸合成能力奠定了基础。未来，随着合成生物技术的不断发展，通过利用酵母可以高效地合成茉莉酸类化合物，并能实现工业化的生产，从而带来广泛的应用前景。具体来说：其一，在本次成果的帮助之下，茉莉酸类化合物在农业领域上的应用可以有所突破。由于茉莉酸是植物天然激素，因此很有潜力取代传统的农药，通过调控植物的生长和品质，提高植物对病虫害的抵抗力，从而减少农药的使用量，降低环境污染和食品农药残留风险。其二，凭借独特的茉莉花香味，茉莉酸类化合物还可以作为香料，从而用于食品和化妆品之中，为其增添迷人的花香。其三，通过合成生物技术的高效合成以及工业化生产途径，茉莉酸类化合物将能得到稳定的供应，从而带动其他相关行业的创新和发展。看似只是关于小小茉莉的成果，其实背后蕴含着绿色生物制造的宏大命题。要想实现“绿水青山”这一目标，绿色生物制造是其中一项重要路径。通过一系列的工程手段，例如异源途径引入、启动子工程、蛋白质工程、代谢工程、细胞器工程等，可以对目标底盘细胞进行改造，从而获得具有特定功能的微生物细胞工厂。通过这些微生物细胞工厂，能将一些廉价原料例如二氧化碳、纤维素等转化为高值化合物，从而用于食品、能源、医药、材料、化妆品等领域。茉莉酸（JA，Jasmonic acid），是高等植物体内的内源生长调节物质。通过脱羧化、糖基化、甲基化、接合等反应，能让茉莉酸产生一系列的衍生物，这些衍生物可以进一步地发生上述反应，从而得到更广泛的衍生物。在这些衍生物中，比较常见的是茉莉酸甲酯和茉莉酸-异亮氨酸。茉莉酸本身含有四种化学结构，其中（+）-epi-JA 和（-）-JA 是天然存在的结构，而（-）-epi-JA 和（+）-JA 是被认为是非天然存在的结构。茉莉酸类化合物，则是一类普遍存在于植物体内的脂质激素，并具有多种不同类的型。茉莉酸类化合物具有广泛的应用。在农业上它能促进植物的生长发育和果实成熟，并具有抗病虫害的功能。因此，茉莉酸类化合物是“绿色农药”的重要候选分子。此外，由于其独特的茉莉花香，茉莉酸类化合物也受到了食品和化妆品两大行业的青睐。此外，还有一些研究表明茉莉酸具有重要的药用价值。当前，人们主要通过植物提取的方式来生产茉莉酸类化合物。尽管茉莉酸类化合物具有非常重要的功能，但它在植物中的含量非常低（10~100ng/g 湿重），这给种植和提取提出了更高的要求，限制了该类化合物的生产和应用。虽然关于茉莉酸类化合物的化学全合成路径是已知的，但是由于环境污染、合成过程繁琐、分离纯化困难等因素，导致上述已知的化学合成路径并未被工业化生产所采用。如今，人们发现有一些微生物能够以天然的方式合成茉莉酸，但是这些微生物大部分都是致病菌，遗传操作技术不成熟，因而很难实现茉莉酸类化合物的大规模绿色生物制造。那么，如何才能实现茉莉酸类化合物的绿色生物制造？通常来说，要想实现一个产物的绿色生物制造，构建一个特定的微生物细胞工厂是一种常用手段。在这类手段之中：首先要挖掘和设计生物合成通路，进而要选择底盘细胞和重构途径以及优化产量，最后是实现规模化的生产。因此，在微生物细胞工厂中重构茉莉酸合成途径，是实现其绿色生物制造极具潜力的方式。而在本次研究之中，先是分析了植物中茉莉酸类化合物的生物合成途径，借此找出了重构途径中存在的三个难点：通路复杂、需要多个细胞器参与、需要植物专属细胞器叶绿体。原核生物例如大肠杆菌，具备结构简单、容易操作的特点，但是它们不具有细胞器。真核生物例如酿酒酵母，其结构略微复杂、易于操作，而且具有细胞器。基于此，课题组选择酿酒酵母作为底盘细胞进行构建。构建过程中，课题组所面临最大的难点在于：酿酒酵母不具有叶绿体，所以需要一个合适的场所来代替植物的叶绿体功能。由于前体物质会在各个细胞器之间穿梭，因此跨膜次数（可以理解为“刷脸开门禁”）是重构过程的一个挑战，毕竟并不是每个膜上都有相应的“脸部识别”。综合考虑之后，课题组选择酵母内质网和细胞质，来替代植物的叶绿体合成前体物质 α-亚麻酸和 12-氧代-植物二烯酸。最终，他们以酿酒酵母为底盘，利用来自多种植物和真菌的 15 个异源基因，在删除三个内源基因之后，通过使用不同的细胞器作为合成场所，分别合成了 α-亚麻酸、12-氧代植物二烯酸、茉莉酸、茉莉酸甲酯和茉莉酸-异亮氨酸。事实上，茉莉酸在许多植物之中都存在合成途径，而拟南芥作为植物的模式生物，具有相对清晰的遗传背景。因此，课题组选择拟南芥中的茉莉酸合成途径来作为参考。将重构途径设计完毕之后，他们尝试将整条途径直接引入酿酒酵母中，希望能一次性实现茉莉酸的生物合成。然而，现实是残酷的，这一尝试并没有取得成功。于是，他们根据所设计的四个模块，逐个攻克其中的问题。通过挖掘关键酶、改造进行代谢工程、优化基因拷贝数等手段，实现了茉莉酸及其衍生物的生物合成。在实现茉莉酸合成的时猴，他们观察到这样一个现象：在检测过程中，茉莉酸产物可能是混合物。通过参考文献报道，他们推测本次合成的茉莉酸，应该是结构最为稳定的（-）-JA。在对上述现象进行深入研究之后，他们发现除了天然的茉莉酸结构，酵母细胞工厂还能合成一些“非天然结构”的茉莉酸。于是，课题组通过基因编辑和代谢工程的手段，尝试改变酵母细胞中相关基因的表达水平，以便调控茉莉酸的合成途径，试图借此提高目标产物的纯度和稳定性。同时，他们还使用质谱分析等技术，对合成产物的结构进行详细的鉴定和分析，从而确定具体的成分和结构特征。最终，相关论文以《用于从头合成茉莉酸的工程酵母》（）为题发在 Nature Synthesis[1]。是第一作者兼共同通讯，中国科学院深圳先进技术研究院兼职研究员兼中心主任杰伊·D·基斯林（）和中国科学院深圳先进技术研究院研究员担任共同通讯作者。图 | 相关论文（来源：Nature Synthesis）表示：“作为一名女性科研工作者，我深知这条路并不容易，当实验不顺利的时候，不仅内心感到焦虑，还需要兼顾家庭中的两个孩子。但正因为有了家人和领导的支持，使得这段充满辛劳的旅程变得甜蜜和幸福。”后续，她将和同事继续通过工程改造酿酒酵母，进一步提高茉莉酸的产量，以期实现其产业化生产并应用于农业等领域。具体来说，他们将持续进行代谢途径的优化、基因调控和发酵工艺的改进，以便提高茉莉酸的合成产量，从而让这种富有前景的天然产物投入实际应用。另一方面，他们也将持续关注脂肪酸类高值化合物的生物合成，并探索新的思路和方法。通过遗传工程和代谢工程的手段，努力开发更高效、可持续的生物合成路径，为更多的高值化合物实现绿色生制造提供新的途径，并推动绿色生产理念的广泛应用。另据悉，此前至少申请过两项关于酿酒酵母的专利。她表示：“酿酒酵母在我的学习时代和科研生涯中扮演着非常重要的角色。当我还是一名研究生的时候，我就一直与酿酒酵母为伴，至今已经持续 12 年之久。”在这漫长的时间里，她不仅对酿酒酵母产生了深厚的感情，也逐渐揭开了酿酒酵母的一层又一层“面纱”。作为一种微生物，酵母具有许多独特的特性和功能。在的研究中，她将酵母作为一个理想的底盘来构建各种属性的细胞工厂。通过利用酵母的生物合成能力，其将二氧化碳和纤维素等廉价碳源转化为高价值的产物，比如利用酵母来生产重组蛋白。而通过基因工程技术，她把一些基因序列导入酵母细胞中，使其能够分泌或展示目标蛋白，从而用于食品、能源、以及医药等领域。除了重组蛋白之外，酵母还具有合成天然产物、糖类衍生物和能源的能力。在酵母的帮助之下，和同事曾合成了茉莉酸和萜类化合物等天然产物，也合成了糖类化合物和乙醇等能源物质。可以说，正是因为有了酵母，才为他们提供了一种生产化合物的可持续方法。同时，还开发了一系列优化酵母的技术，包括启动子工程、蛋白工程、代谢工程和细胞器工程等。在对酵母细胞的基因和代谢网络进行改造和优化之后，就能提高酵母在各种生产过程中的效率和产量。比如，汤红婷近期在 Nature Catalysis 上发表的另一篇论文中《酵母代谢工程用于生产碳水化合物衍生食品和化学品》（），也是基于酵母细胞而展开。图 | 相关论文（来源：Nature Catalysis）在该项研究之中，她利用合成生物学和代谢工程的手段，开发出一个酵母细胞平台。对于基于二氧化碳衍生的系列低碳化合物，比如甲醇、乙醇、异丙醇等来说，这款酵母细胞平台可以把它们转化为糖及糖衍生物，包括木糖、木糖醇、葡萄糖、肌醇、氨基葡萄糖、蔗糖和淀粉。通过对代谢重构和葡萄糖进行抑制和调控，她和同事让葡萄糖和蔗糖的产量提高到每升数十克。对于将二氧化碳转变成糖类衍生物来说，这一成果带来了一种高效且可持续的方法，不仅能够助力“双碳”目标的实现，也为国家粮食安全提供全新的思路。
1.Tang, H., Lin, S., Deng, J.et al. Engineering yeast for the de novo synthesis of jasmonates. Nat. Synth (2023). https://doi.org/10.1038/s44160-023-00429-w2.Tang, H., Wu, L., Guo, S. et al. Metabolic engineering of yeast for the production of carbohydrate-derived foods and chemicals from C1–3 molecules. Nat. Catal. (2023). https://www.nature.com/articles/s41929-023-01063-7#Sec1
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