突破生物材料学认知：科学家研发水分子驱动薄膜新方式，可用于生物接口快速成型和原位成型
当前，生物电子受到广泛关注，并被逐渐用于人体器官组织的在线监测和即时干预。然而，电子设备仍然面临与生物组织的接口无法标准化的问题。
南京医科大学教授团队与新加坡南洋理工大学教授团队、深圳先研院团队联合研发一种驱动薄膜迅速收缩的新方式：水分子驱动。
有别于依赖热、超声、光等方式的驱动，水分子驱动的方式生物安全性较高，能耗也比较低，既能充分利用体内的组织液原位驱动，也突破了生物材料学的认知。
（来源：Nature）
更重要的是，使用水分子驱动方式打造出来的薄膜在完成收缩之后，依然能保持与体内组织相近的低模量（约 100kPa）、以及极高的可拉伸率（约 600%），这让它能被用于体内的快速植入，且可以在微创手术中完成植入。
活体动物实验表明，由这种薄膜制备的自适应生物电子，可以在润湿的器官表面，形成具有长程鲁棒性的生物接口，并能够适形、适配尺寸各异的神经、心脏和肌肉组织，进而完成体内神经的刺激调控、以及器官生理信号的高保真监测。
评审专家表示，本次薄膜可以实现体内原位的超收缩响应，是生物医学工程领域极具吸引力的材料。并且在收缩之后可以维持较低的模量，这让其非常适合植入于体内组织表面。
另有审稿人评论称，这种薄膜展现出快速遇水收缩的独特优势，具备简化手术植入复杂度的潜力。
整体来看，本次成果可被广泛用于生物接口的快速成型和原位成型。比如，军事医学中伤兵的伤口迅速闭合，临床手术中的快速即时止血，甚至能用于面部皮肤的抗重力向上提拉和除皱。
（来源：Nature）
陷入难题，蜘蛛“来助”
研究伊始，课题组注意到此前的同类材料不仅组织模量极低，并且形状尺寸各异，导致植入型生物电子与组织接口无法实现标准化。
通过调研国内外研究现状，他们发现已有的热收缩膜和形状记忆材料，都无法动态地匹配生物组织的形变和模量需求。
因此他们将目光投向水这一良性刺激因素，并定下基于生物电子界面制备水响应超收缩聚合物膜这一研究目标。
定下目标之后，基于聚环氧乙烷-α 环糊精组成的水响应性聚合物薄膜，课题组研发了一种基体材料，理论上该材料能在大鼠体内建立生物接口。
然而，在实际的在体试验中，聚环氧乙烷与 α 环糊精间过于稀疏的氢键，导致上述薄膜在体液环境中不仅极其不稳定，而且极易被快速降解，无法构成稳定的生物接口。
究其原因，他们发现这是因为聚环氧乙烷分子链的长度过长，导致 α 环糊精即使通过主客体的相互作用，也可以串联在分子链上。
但是，环糊精之间的排列依然处于无序状态，以至于很难形成致密的结晶区，自然也就无法抵抗水分子对于氢键的破坏。
这时，担任本次论文第一作者的易俊琦、以及南京医科大学的任雪洋和袁月辉经过反复探讨，最终在一次头脑风暴中观察到蜘蛛丝独特的遇水收缩现象。
更神奇的是，收缩之后的蜘蛛网依然可以保持力学回弹性。于是，他们立马开始解析蜘蛛丝微观结构、与宏观响应特性之间的关联机制，并与负责分子动力学模拟的同事开展全原子模拟-实验验证。
通过此他们证实：蛛丝的超收缩源于其分层结构，即可被破坏的非晶域取向和不可水解的片晶交联。
随后，他们将聚乙二醇短链分子引入原有体系，与 α 环糊精形成包合物结晶域。相比之前的体系，这一结晶域能够充当网络交联点的作用，从而增强薄膜在水中的稳定性。
而这一阶段性的发现，离不开对于关键问题的刨根问底、以及对于大自然的洞悉参悟和模仿借鉴。
（来源：Nature）
手术全程在胸腔镜中完成
完成阶段性目标之后，很快他们就走上新的征程——构建水致超收缩薄膜。前面提到针对蜘蛛丝独特的水诱导收缩机制，他们进行了深刻探讨，发现这种收缩源于蛛丝的微观分层结构。
其中，非晶域中聚合物链的取向由氢键固定，而氢键可以被水破坏。与此同时，这种取向可以通过稳定的 β-片晶进行交联。
基于此，针对由聚乙二醇-α-环糊精包合物结晶域交联的水溶性半结晶聚域，他们对其进行反复冷拔，以便让分子链产生取向，从而能够用于构建薄膜。
然后，他们开始进行生物接口的构建。通常，生物接口很容易因为拉伸形变而发生断裂失效。但是，此次构建的生物接口不仅具备可拉伸性，而且能够适应形状各异的器官表面。
于是，他们在预拉伸薄膜上对金属导电层进行沉积，让其在收缩之后形成褶皱状的连续导电网络。
这时，薄膜表面的微孔可以与导电层机械互锁，从而能够显著提高导电层在大形变之下的稳定性。
（来源：Nature）
为了验证生物接口的在体应用，课题组将生物接口包绕于大鼠的坐骨神经、腓总神经、胫神经、胫骨前肌、以及比目鱼肌的表面。
结果发现，生物接口能够地稳定记录大鼠运动时的运动神经电和肌电信号，也能记录大鼠在安静状态下微弱的感觉神经电信号。
同时，通过在坐骨神经束上的长期植入实验，证明这款生物接口具备出色的生物相容性。
最后，通过模仿临床胸腔镜手术，针对大鼠在正常状态时和快速性心律失常时的心电情况，课题组实现了稳定的信号监测。
其中，当大鼠处于快速心脏搏动之时，生物接口可以在水触发之下，自动收缩、并无缝地包裹在大鼠心脏外周，而且无需提前定制尺寸和形状。
另外，通过采取预设防水包装这一手段，可以有效避免植入过程中接口的过早收缩。
哪怕在生物接口被折叠之后，依旧可以借助微创手术窗口递送。当把手术器械全部撤掉，生物接口可以随心脏搏动而形变，同时能够采集到清晰的心外膜电信号。
值得注意的是，上述手术全程都在胸腔镜中完成，这让手术的创伤度和复杂度都能得到降低。
对此表示：“研究中，依托南京医科大学附属医院，通过快速疾病造模，我们最终在手术操作空间更小、定位植入难度更大的小动物体内成功完成了胸腔镜手术，为后续开展临床试验管理规范研究奠定了基础。”
图 | 胡本慧（来源：）
最终，相关论文以《生物电子接口的吸水超收缩聚合物膜》（）为题发在 Nature[1]。
图 | 相关论文（来源：Nature）
新加坡南洋理工大学易俊琦博士是第一作者，南京医科大学教授、中科院深圳先研院、新加坡 A-star 研究所院士和南洋理工大学院士担任共同通讯作者。
图 | 陈晓东（来源：）
即将研发力学适配生物电子接口
另据悉，力学适配生物电子——是可植入器件的重要发展方向。由于生物体内存在复杂且联动的力学微环境，因此生物电子与组织的力学适配，不仅可以有效避免植入损伤和排异反应，同时也能保持生物接口的长程全周期适形，从而确保器件与组织界面的稳定性。
对于体内实时监测和即时干预，接口的稳定性极其重要。只有具备接口稳定性，才能在监测诊断的时候，确保在体信号的高保真捕获能力、以及抗干扰记录能力。
只有这样才能做到在干预调控时，维持安全高效的低阈值刺激，进一步减少相关刺激所带来的副作用、以及神经组织不应期的发生。
因此，课题组将发展更多适用于人体复杂微环境的力学适配生物电子，比如研发能够应力自适应的耗散生物接口，以便和组织生长发育规律相符合。这样一来，植入式器件或假体无法匹配儿童器官尺寸随年龄增大的问题就能得到解决。
此外，也可以发展针对老年病损组织修复的基体材料，使其成为能够适应急性炎症期、损伤修复期、以及慢性重构期等各个阶段的自主调节型生物电子。